曾幸，劉慧霞，蕭梅芳，劉波，廖潔，張佳妮

（中南大學湘雅醫(yī)院 1.老年內(nèi)分泌科 2.健康管理中心，湖南 長沙 410008）

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，約占所有內(nèi)分泌惡性腫瘤的95%[1]。我國國家癌癥中心2017年全國癌癥數(shù)據(jù)顯示，TC位居全國惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，為女性惡性腫瘤發(fā)病率的第4位，尤其在15～44歲女性群體中，TC已成為僅次于乳腺癌的第二大癌癥。糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，目前已成為威脅人類健康的主要慢性疾病之一。TC和DM都屬于內(nèi)分泌代謝異常疾病，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，DM與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關，例如：肝癌[2]、胰腺癌[3]、子宮內(nèi)膜癌、結直腸癌[4]、胃癌[5-6]、乳腺癌、腎癌、膀胱癌及非霍奇金淋巴瘤[7-8]等。近年關于DM和TC關聯(lián)的研究逐漸增多，但相關研究出現(xiàn)了不一致的結論[9-10]；根據(jù)甲狀腺超聲影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS），2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)病理確診為TC的百分率情況尚無報導。本文旨在探討T2DM患者TC患病率情況并分析相關因素，并對比分析不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)病理確診為TC在T2DM患者和普通人群的發(fā)病情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇湘雅醫(yī)院老年內(nèi)分泌科2016年6月—2018年12月期間住院的1662例T2DM患者為研究對象，其中男836例，年齡17～81歲，平均（54.01±11.40）歲；女826例，年齡15～78歲，平均（53.38±11.04）歲。將同期該院健康管理中心行健康體檢且臨床檢驗排除T2DM的體檢者604例作為對照組，其中男306例，年齡18～80歲，平均（53.95±9.78）歲；女298例，年齡19～77歲，平均（53.12±11.22）歲。兩組患者性別構成比、年齡之間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究指標和方法

⑴一般資料：年齡、性別、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）。⑵血液檢驗指標：空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（postprandial blood glucose，PBG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）；甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細胞角蛋白19片段（cell keratin 19 fragment，CK-19）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）。⑶甲狀腺B超及TI-RADS分級結果：均根據(jù)本院影像科?？漆t(yī)師所發(fā)甲狀腺B超報告。⑷所有TC的診斷均根據(jù)甲狀腺結節(jié)穿刺或手術標本病理結果確診。

1.3 診斷標準

T2DM的診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織1999年診斷標準[11]。TC的診斷符合細針穿刺或手術病理活檢結果。甲狀腺結節(jié)分類標準符合TI-RADS分級[12]。T2DM合并TC：同時滿足T2DM的診斷標準及TC的診斷標準。排除標準：⑴繼發(fā)性糖尿病或應激性血糖升高以及糖皮質激素等藥物所致的血糖升高；⑵嚴重心、肺、肝、腎功能不全的患者。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 T2DM組與對照組TC患病率比較

T2DM組TC 124例，TC總患病率為7.46%，其中男57例（46.0%），女67例（54.0%）；≥45歲TC96例（77.4%），＜45歲T 28例（22.6%）。對照組TC8例，TC總患病率為1.32%，其中男3例（37.5%），女5例（62.5%）；≥45歲5例（62.5%），＜45歲3例（37.5%）。T2DM組TC患病率明顯高于對照組，且兩組均表現(xiàn)為女性TC患病率高于男性，≥45歲者TC患病率高于＜45歲者（均P＜0.05）（表1）。

表1 T2DM組與對照組TC患病率情況[n（%）]Table 1 TC prevalence rates in patients in T2DM group and control group[n(%)]

2.2 T2DM組與對照組不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)TC比例

T2DM組和對照組TI-RADS 4a、4b結節(jié)病理確診為TC者分別為56.6%、64.7%和42.9%、50.0%，兩組中TI-RADS 4c結節(jié)分別有6例（6/6）和1例（1/1）。因對照組例數(shù)過少，無法行有效統(tǒng)計分析（表2）。

表2 T2DM組和對照組不同TI-RADS分級TC比例Table 2 Percentages of TC of different TI-RADS grades in T2DM group and control group

2.3 T2DM組中并TC與無TC患者相關指標比較

T2DM組中，并TC患者BMI、FBG、PBG、HbA1c、TG、TSH、CK-19、NSE均高于無TC者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；并TC患者與無TC患者FT3、FT4、CA125、CEA、AFP、HCG、TC、HDL、LDL差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 T2DM組TC患者與無TC患者相關指標比較Table 3 Comparison of the relevant indexes between patients with TC and without TC in T2DM group

2.4 術后病理

T2DM組124例TC患者經(jīng)病理組織活檢均確診為乳頭狀癌。

3 討 論

TC是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來，TC已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤之一[13]。在我國，TC已成為城市高發(fā)癌癥的第5位，在浙江省甚至位居高發(fā)癌癥第2位[14]。因此，探討TC的危險因素，確定TC發(fā)病的高風險人群，對該疾病的早發(fā)現(xiàn)早治療具有重要意義。DM是一種由于胰島素分泌不足或外周組織對胰島素不敏感引起的內(nèi)分泌代謝性疾病。研究[15]發(fā)現(xiàn)，DM不僅是多種惡性腫瘤發(fā)生的危險因素，還會降低惡性腫瘤的治療效果。本研究中T2DM組TC的患病率為7.46%，顯著高于對照組的1.32%，提示T2DM患者TC的發(fā)病率較普通人群顯著增加，兩組比較，女性TC患病率均高于男性，提示女性更易患TC，此可能與女性體內(nèi)激素相關。相關研究顯示，T2DM組TC發(fā)病率增高可能與高糖所致的氧化應激損傷[16]、多種炎癥因子的聚集[17-18]、高胰島素血癥[19]、高脂血癥和肥胖[20]以及胰島素樣生長因子1的過度表達[21]等多種因素有關。本研究結果表明，T2DM組并TC患者血糖相關各指標（FBG、PBG、HBA1c）顯著高于無TC患者，提示高血糖會增加TC的患病率。高血糖不僅可直接為腫瘤的生長提供能量，長期高血糖狀態(tài)也會導致毛細血管基底膜增厚、通透性下降、呼吸酶受損，導致細胞代謝受損，體內(nèi)自由基增加，誘導活性氧簇，造成DNA的損傷，從而誘發(fā)癌變[22]。DM與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關，TC即為其中一種。根據(jù)組織學分類，TC可分為乳頭狀癌、濾泡狀癌、未分化癌和髓樣癌[23]，其中乳頭狀癌是TC最常見的病理類型。一般認為，TC的發(fā)病與遺傳、放射線接觸、碘代謝紊亂[24]、內(nèi)分泌功能紊亂等相關。近年來，對TC的分子生物學研究結果顯示，TC的發(fā)生與多種基因的差異表達相關，主要有Ras、BRAF V600E、Ret/PTC、PAX8/PPARγ、p53和p27等[25-26]，有研究[27]表明，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展及預后與BRAF V600E突變有關。本研究中，T2DM組124例TC 經(jīng)病理確診均為乳頭狀癌，DM患者發(fā)生TC的分子機制是否與BRAF V600E突變有關，需進一步研究探討。

本研究中，T2DM并TC患者TG和BMI高于無TC患者，提示高TG血癥以及肥胖會增加TC的發(fā)病率。研究[28]表明，肥胖易并發(fā)胰島素抵抗和瘦素抵抗，引發(fā)一系列代謝紊亂和疾病的發(fā)生。有研究認為，肥胖是TC發(fā)生的重要危險因素。Engeland等[29]報道，隨著BMI的增加，TC的發(fā)生風險增加。TG富含游離脂肪酸，脂肪酸的升高以及氨基己糖通路的激活可引起細胞膜和相關酶的功能發(fā)生改變，造成細胞損傷。另外，脂肪細胞分泌的瘦素不僅可以通過增強蛋白水解酶的活性、促進腫瘤營養(yǎng)血管的生成和腫瘤細胞的轉移，還可以刺激下丘腦-垂體-甲狀腺軸，促進TSH分泌[30]。TSH是甲狀腺濾泡細胞增殖分化的主要刺激因子，參與甲狀腺的有絲分裂途徑，促進甲狀腺細胞和組織的增長。本研究中，T2DM并TC患者TSH明顯高于無TC患者，推測TSH增高與TC的發(fā)生相關。Haymart等[31]認為，TSH是TC發(fā)生發(fā)展的一個獨立的危險因素，TC風險的增加與較高的TSH水平有關。既往研究表明，CK-19是早期癌癥微轉移研究中運用較多的標志之一[32]，主要用于腺癌的診斷，NSE是診斷小細胞肺癌最敏感的腫瘤標志物[33]。本研究中，T2DM并TC患者CK-19、NSE較無TC患者明顯升高，推測其可能與TC的發(fā)生、演進、侵襲和轉移相關。然而，TC的發(fā)生發(fā)展是一個受多因素調(diào)控的過程，單一腫瘤標志物的檢測對臨床診斷TC具有局限性，是否可通過監(jiān)測CK-19、NSE來早期發(fā)現(xiàn)TC或TC術后預防復發(fā)，尚需進一步研究探討。

本研究首次比較了T2DM患者和普通人群甲狀腺B超下不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)病理確診為TC的患病率，結果示：T2DM組和對照組TI-RADS 4a、4b、4c級甲狀腺結節(jié)病理確診為TC的概率分別為56.6%、64.7%、100%和42.9%、50%、100%，T2DM組有2例TI-RADS 5類結節(jié)，病檢提示均為TC，對照組未發(fā)現(xiàn)TI-RADS 5類結節(jié)。研究結果提示：T2DM組和對照組不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)病檢為TC的概率不同，可能有隨著TIRADS分級增加，兩組的TC風險增加的趨勢，以及同一TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)T2DM患者TC發(fā)病風險較普通人群更高的趨勢，但由于本研究中T2DM組和對照組不同TI-RADS 分級甲狀腺結節(jié)被確診為TC的病例數(shù)較少，由于樣本量限制，兩組間不同TI-RADS分級的甲狀腺結節(jié)無法進行有效的統(tǒng)計學分析，兩組間TC患病率情況的比較需進一步通過擴大樣本量來驗證。研究表明甲狀腺B超對甲狀腺結節(jié)良惡性的鑒別、TC的診斷有重要意義[34-35]。本研究中，T2DM患者和普通人群不同TI-RADS分級甲狀腺結節(jié)病理確診為TC的患病率不同，臨床可根據(jù)甲狀腺B超下不同TI-RADS分級初步評估患者甲狀腺結節(jié)性質，對甲狀腺結節(jié)的追蹤隨訪及TC的診斷有重要提示作用。

綜上，T2DM患者TC患病率增高，女性患者更容易發(fā)病。DM患者良好的血糖、血脂以及體質量的控制，甲狀腺功能維持正常，對于預防TC有一定意義。甲狀腺B超是一項經(jīng)濟、簡便易行且無創(chuàng)的檢查手段，甲狀腺結節(jié)TI-RADS分級對TC有一定預測作用，建議DM患者定期復查甲狀腺B超，并重視甲狀腺結節(jié)TI-RADS分級，對于初步評估甲狀腺結節(jié)性質及早期發(fā)現(xiàn)TC，指導進一步治療有一定臨床意義。