歐陽澤穎，陽惠湘，劉小偉，冷愛民，劉霆

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 長沙 410008）

原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤（primary anorectal malignant melanoma，PAMM）是一種罕見的惡性侵襲性腫瘤。它經(jīng)常被誤診為痔瘡等其他良性肛門直腸疾病，這與其生存期短有關(guān)。PAMM常見的臨床表現(xiàn)為出血、肛門腫塊和疼痛。由于其罕見性和臨床表現(xiàn)的非特異性，術(shù)前診斷仍然很困難[1]。目前，治療原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤的最佳方案是手術(shù)治療。手術(shù)方式包括局部廣泛切除術(shù)和腹部會陰切除術(shù)?；熁蚍暖熂懊庖咧委熆捎糜谕砥诩膊2]。本文分析1例原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤臨床資料并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，探討PAMM的臨床特點(diǎn)、病理特征以及診治方法，期以提高對PAMM的認(rèn)識。

1 病例報(bào)告

患者 女，58歲。因反復(fù)血便1個(gè)月余于2019年2月20日入院。1個(gè)月前患者無明顯誘因出現(xiàn)鮮紅血便，與大便混合，含少許血塊，量不多，稍伴腹脹、里急后重感，無明顯膿性分泌物，無明顯腹痛、嘔血、午后低熱、盜汗。既往史：高血壓2級高危組病史10年。體格檢查：體溫36.8℃，脈搏：85次/ min，呼吸20次/ min，血壓168/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心、肺、腹體查未見異常，雙下肢未見水腫?；颊哂谌朐呵靶薪Y(jié)腸鏡檢查，結(jié)果顯示：距肛緣約4 cm處有一大小約為1.0 cm×0.7 cm×0.6 cm菜花樣腫塊（圖1A）。腫塊的活組織檢查顯示侵襲性，低分化癌。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、肝、腎功能、凝血功能以及包括CEA在內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物均為陰性。腹部及盆腔CT平掃+增強(qiáng)提示直腸下段前壁結(jié)節(jié)灶，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移的證據(jù)（圖1B）。全身 PET / CT提示直腸-肛管區(qū)腸壁增厚，代謝異常增高，其余FDG現(xiàn)象探測范圍無明顯惡性腫瘤征象。腹部及盆腔MRI證實(shí)了PET / CT的發(fā)現(xiàn)（圖1C）。腸鏡下取活檢標(biāo)本，病理報(bào)告提示惡性黑色素瘤?；颊唠S后于2019年3月接受了腹腔鏡下腹部會陰直腸聯(lián)合切除術(shù)。患者手術(shù)順利。術(shù)后病理標(biāo)本再次證實(shí)在直腸下段前壁的腫塊為惡性黑色素瘤，沒有肛門和直腸周圍軟組織的侵犯。根據(jù)結(jié)直腸癌腫瘤-淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期，將患者腫瘤分為低分化，I期，T2N0M0[3]。免疫組化：CK20（-），SATB2（-），CDX-2（-），K i 67（40%+），C D 20（-），C D 3（-），Syn（-），CgA（-），Melan-A（彌漫+），HMB45（彌漫+），EMA（-），CK-Pan（-），S100（+），SOX10（+）（圖1D-E）?；颊咝g(shù)后恢復(fù)良好，順利出院。

圖1 患者術(shù)前檢查及術(shù)后病理 A：腸鏡；B:腹部CT；C:腹部及盆腔MRI；D：術(shù)后病理 HE（×200）；E：Melan-A（×200）

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)并討論

最早的1例原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤由Moore DW于1857年報(bào)道，PAMM是來源于神經(jīng)外胚層葉層的罕見惡性腫瘤，通常被認(rèn)為來源于肛門直腸連接處周圍黏膜中的黑色素細(xì)胞，確診時(shí)常已為晚期[4]，這與它的預(yù)后不良有關(guān)。黏膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的約1.2%，肛管直腸黑色素瘤占所有黏膜黑色素瘤的不到25%[5]。除皮膚和眼睛黑色素瘤外，它是第三個(gè)好發(fā)部位。PAMM占所有肛管直腸惡性腫瘤約0.05%，其中女性的發(fā)病率高于男性[6]。在美國，PAMM每年發(fā)病率為每百萬人口0.343（男性為0.259，女性為0.407）。隨著年齡的增長，無論男女腫瘤的發(fā)病率均有所增加。原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤可侵犯肛門，直腸或兩者，通常發(fā)生在離肛門邊緣6 cm的范圍內(nèi)[7]。常見的臨床表現(xiàn)有血便、腹痛、腹部不適、排便習(xí)慣改變、腫塊脫垂[8-9]。80%的原發(fā)性肛直管腸惡性黑色素瘤可能被誤診為痔瘡，息肉，腺瘤或潰瘍。通常來說，大多數(shù)病變會出現(xiàn)息肉狀改變，伴有或不伴有色素沉著[10]。因此，一旦發(fā)現(xiàn)直腸肛管腫塊，病理活檢聯(lián)合免疫組化對于確診原發(fā)性肛門直腸黑色素瘤是必需的。

組織學(xué)上，PAMM有四種組織學(xué)類型：上皮樣細(xì)胞，梭形細(xì)胞，淋巴瘤樣和多形性細(xì)胞[10]，其細(xì)胞漿含或不含黑色素顆粒，病理閱片時(shí)容易誤診為其他腫瘤細(xì)胞，應(yīng)結(jié)合免疫組化鑒別。S-100蛋白，Melan-A，HMB45可以幫助其明確診斷。其中HMB45是一種惡性黑色素瘤相關(guān)抗原的抗體，識別部位為與酪氨酸有關(guān)的前黑色素糖蛋白，其識別敏感性及特異性都非常高，然而，對于酪氨酸酶活性較低的黑色素瘤，HMB45常為陰性[11]。本例S-100蛋白、Melan-A、HMB45的表達(dá)均為陽性。在對該疾病進(jìn)行組織學(xué)診斷后，完成腫瘤分期并尋找可能的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如電子結(jié)直腸鏡檢查、胸腹部CT平掃和增強(qiáng)掃描、盆腔和腦部MRI檢查以及排除原發(fā)部位（皮膚和視網(wǎng)膜）對于疾病的治療方案及預(yù)后都至關(guān)重要。

通常經(jīng)腸鏡組織活檢獲得的組織量不足通常與診斷疾病的低敏感性有關(guān)[12]，因此，對于可疑病變，應(yīng)盡可能切除腫塊以提高診斷陽性率及避免醫(yī)源性腫瘤播散。建立內(nèi)鏡下肛門直腸黑色素瘤的特征性影像可能有助于提高臨床醫(yī)生的診斷水平，可以增加結(jié)腸鏡檢查在診斷該疾病中的敏感度和準(zhǔn)確性。

由于PAMM具有侵略特征，因此，肛管直腸惡性黑色素瘤的預(yù)后非常差。PAMM的5年生存率是6%～22%，中位生存期是19～26.4個(gè)月[13-15]，且5年生存率隨著轉(zhuǎn)移而發(fā)生變化。如果腫瘤僅限于局部區(qū)域，5年生存率為37%～50%[16-17]。然而，如果有區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率在7%～17%和0～6%。雖然該病女性的患病率較高，但女性的總生存期比男性長（分別為15.7%和10.6%）。PAMM的預(yù)后根據(jù)PAMM的階段而不同。原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤尚缺乏特定的分期系統(tǒng)。Ross等[18]將PAMM患者分為三期：I期（局限生長），II期（區(qū)域轉(zhuǎn)移）和III期（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）。據(jù)這種分期系統(tǒng)來看，第一階段的生存期長于第二階段或第三階段。Weinstock 等[16]報(bào)道，在確診時(shí)，只有37%的原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤生長局限于肛管直腸區(qū)，其中41%有區(qū)域擴(kuò)散，22%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨淋巴擴(kuò)散也很常見，常沿淋巴管轉(zhuǎn)移至腸系膜及腹股溝淋巴結(jié)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要部位包括肺，肝和骨[19]。

患者一旦確診為PAMM應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、患者年齡、并發(fā)癥以及是否轉(zhuǎn)移進(jìn)行個(gè)體化治療。目前，手術(shù)治療仍是治療原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤的首選。其手術(shù)方式包括局部廣泛切除術(shù)和腹部會陰切除術(shù)。但選擇腹會陰切除術(shù)或局部廣泛切除術(shù)仍存在爭議。因?yàn)橛醒芯勘砻?，兩者?年生存率并無顯著差異。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者無法通過手術(shù)來獲得明顯的生存延長。因此，手術(shù)切除可能不是遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移患者的最佳選擇[20]。另一方面，化療、放射治療和免疫治療常被用作新輔助/輔助或姑息治療的補(bǔ)充治療手段[21]。與單獨(dú)使用廣泛局部切除術(shù)相比，術(shù)后輔助放療使局部復(fù)發(fā)率從50%降低至17%[22]。目前，尚不存在用于治療原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。此外，其罕見性使得評估全身治療的臨床療效變得困難[23]。許多方案都是基于皮膚惡性黑色素瘤化療方案而衍生的用法，包括達(dá)卡巴嗪、順鉑、長春新堿、干擾素等[24]。免疫治療是治療惡性黑色素瘤的重要組成部分。目前，惡性黑色素瘤的免疫治療主要包括：使用非特異性生物免疫調(diào)節(jié)劑（細(xì)胞因子）來改善免疫抑制狀態(tài);用腫瘤疫苗誘導(dǎo)特異性主動(dòng)免疫反應(yīng);單克隆抗體治療;基于樹突狀細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞，DC）獲得性免疫治療。目前，細(xì)胞因子（如干擾素，白細(xì)胞介素2）已被用作皮膚惡性黑素瘤的一線治療，但是否能用于PAMM的治療還需要進(jìn)一步臨床研究。FDA批準(zhǔn)了伊匹單抗用于靶向治療晚期黑色素瘤，但對于原發(fā)肛管直腸惡性黑色素瘤，伊匹單抗的療效還有待研究。目前，化療聯(lián)合靶向藥物治療是治療晚期惡性黑色素瘤的熱點(diǎn)研究方向，但由于PAMM發(fā)病率低，尚未有研究表明患者能通過化療聯(lián)合靶向治療獲益。由于腫瘤的侵襲性和快速進(jìn)展，無論他們選擇哪種治療策略，大多數(shù)患者還是預(yù)后差，更好的治療方法還有待進(jìn)一步研究。

肛管直腸惡性黑色素瘤是一種相當(dāng)罕見的惡性腫瘤，極易發(fā)生淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。作為一種全身性疾病，術(shù)后輔以免疫療法和化療是必要的[25]。臨床上，有肛門不適的患者須警惕惡性黑色素瘤。一旦有疑似病變，必須進(jìn)行活檢以明確病理診斷。早期診斷是改善原發(fā)性肛管直腸黑色素瘤患者預(yù)后的有效方法。目前尚沒有原發(fā)性肛管直腸惡性黑色素瘤的治療指南，應(yīng)慎重選擇方案。早期診斷和量身定制的多學(xué)科治療計(jì)劃可能會改善該病的治療效果。未來應(yīng)進(jìn)行更多的前瞻性臨床試驗(yàn)，以研究PAMM的有效治療方法。