陳李平 楊雅清 黃潤(rùn)青 李勁 王麗 李璠

摘要：目的? 評(píng)價(jià)硫酸亞鐵片與琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的臨床有效性。方法? 利用計(jì)算機(jī)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，所用數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wan Fang Data）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），英文數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed和Embase。納入硫酸亞鐵片與琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)由兩名評(píng)價(jià)員進(jìn)行分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)，并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用RevMan5.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)二者臨床有效性。結(jié)果? 納入研究有15篇文獻(xiàn)，文章無(wú)明顯發(fā)表偏倚;從隨即對(duì)照文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果可知，Meta分析穩(wěn)定、可靠;琥珀酸亞鐵組的有效率高于硫酸亞鐵組（RR：1.22，95% CI：1.13～1.32：P<0.00001）。結(jié)論? 綜合分析兩種藥物治療缺鐵性貧血的臨床有效性，表明琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血方面較硫酸亞鐵片更有效;但在未來(lái)研究中應(yīng)克服相應(yīng)的方法學(xué)缺陷。

關(guān)鍵詞：缺鐵性貧血;硫酸亞鐵片;琥珀酸亞鐵片;有效性;Meta分析

中圖分類號(hào)：R714.254? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.027

文章編號(hào)：1006-1959（2019）08-0092-05

Abstract：Objective? To evaluate the clinical efficacy of ferrous sulfate tablets and ferrous succinate tablets in the treatment of iron deficiency anemia. Methods? The literature was searched by computer. The databases used included China Journal Full-text Database （CNKI）， Wanfang Data and VIP Database （VIP）， and English databases Pubmed and Embase. A randomized controlled trial of ferrous sulfate tablets and ferrous succinate tablets for the treatment of iron deficiency anemia was performed. The data were independently extracted by two reviewers and included in the literature. The quality of the literature was evaluated and included in the literature using RevMan 5.0 software. Statistical analysis was performed to evaluate the clinical effectiveness of the two. Results? There were 15 articles in the study， and there was no significant publication bias. The results of the quality evaluation of the randomized controlled literature showed that the meta-analysis was stable and reliable; the ferrous succinate group was more efficient than the ferrous sulfate group （RR： 1.22， 95）. % CI： 1.13 to 1.32： P<0.00001）. Conclusion? The clinical efficacy of two drugs in the treatment of iron deficiency anemia is comprehensively analyzed， indicating that ferrous succinate tablets are more effective in treating iron deficiency anemia than ferrous sulfate tablets; however， the corresponding methodological defects should be overcome in future research.

Key words：Iron deficiency anemia;Ferrous sulfate tablets;Ferrous succinate tablets; Effectiveness;Meta-analysis

缺鐵性貧血（iron-deficiency anemia，IDA）是一種常見營(yíng)養(yǎng)缺血性疾病，主要發(fā)病人群有妊娠期婦女、兒童、老人等。人體生成紅細(xì)胞時(shí)需要鐵元素[1]，而患者體內(nèi)鐵元素缺乏、難以滿足體內(nèi)正常鐵代謝需求，最終影響體內(nèi)紅細(xì)胞血紅蛋白合成[2]。目前常用于抗缺鐵性貧血的方法主要有食品強(qiáng)化、口服補(bǔ)鐵與注射補(bǔ)鐵等方式[3]，臨床上治療缺鐵性貧血的藥物品種有很多，但存在治療效果不佳、不良反應(yīng)多且同品種藥物質(zhì)量差異較大。從患者角度出發(fā)，考慮價(jià)格便宜、方便服用、易吸收等特點(diǎn)，臨床上多采用口服補(bǔ)鐵的方式，其中較常使用的是硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵片等簡(jiǎn)單亞鐵鹽形式的口服補(bǔ)鐵劑[4]。2016年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)），要求仿制藥企業(yè)于2018年底前完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)，其中包括硫酸亞鐵片、與琥珀酸亞鐵片兩種治療缺鐵性貧血常用藥物。目前，學(xué)者研究多為二者的臨床應(yīng)用對(duì)比，包括有效性及安全性，本文對(duì)兩種藥物在我國(guó)歷年治療缺鐵性貧血臨床應(yīng)用研究進(jìn)行分析，旨在為臨床醫(yī)生對(duì)于缺鐵性貧血用藥提供參考。

1資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)? 通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外關(guān)于缺鐵性貧血的相關(guān)文獻(xiàn)， IDA是多種原因?qū)е聶C(jī)體鐵攝入不足、吸收障礙或消耗過(guò)多引起紅細(xì)胞生成不足而導(dǎo)致的貧血癥狀。抗缺鐵性貧血藥物較多，我國(guó)于2016年啟動(dòng)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程，其中仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄中抗缺鐵性貧血藥物包括硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵，并且這兩種藥物都被我國(guó)基本藥物目錄（2018版）收錄。

1.2檢索策略? 利用計(jì)算機(jī)檢索在5個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wan Fang Data）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），英文數(shù)據(jù)庫(kù)Pubmed和Embase。中文檢索主題詞包括“缺鐵性貧血”“硫酸亞鐵片”“琥珀酸亞鐵片”;英文檢索主題詞包括“Iron deficiency anemia”“ferrous sulfate tablets”“serrous succinate tablets”。鑒于初步檢索結(jié)果中有關(guān)兩種治療缺鐵性貧血藥物的文獻(xiàn)最早從1991年開始，之前的文獻(xiàn)少見或未收載入電子數(shù)據(jù)庫(kù)，因此，本研究將文獻(xiàn)檢索時(shí)限確定為1991年1月1日～2018年8月31日。為防止文獻(xiàn)遺漏，同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①納入文獻(xiàn)為研究型中文期刊論文并且能夠獲取全文;②主題涉及硫酸亞鐵片、琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血方面的臨床對(duì)比研究、有效性研究現(xiàn)狀等;③治療組干預(yù)措施為琥珀酸亞鐵片，對(duì)照組為服用硫酸亞鐵片;③有治療組和對(duì)照組的觀察例數(shù)，無(wú)效、有效、顯效、治愈例數(shù)等數(shù)據(jù);④對(duì)重復(fù)發(fā)表報(bào)告文獻(xiàn)只選擇發(fā)表日期最近的1篇;⑤文獻(xiàn)研究包括RCT及CCT。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①會(huì)議通知、期刊目錄、投稿須知、欄目介紹、會(huì)議發(fā)言、消息文摘等非研究性文獻(xiàn);②與兩種治療缺鐵性貧血藥物在治療缺鐵性貧血方面研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取? 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，采用預(yù)先設(shè)計(jì)的資料提取表提取文獻(xiàn)。由兩名評(píng)價(jià)員對(duì)計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)獨(dú)立選擇并提取資料，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。提取內(nèi)容包括：研究類型、發(fā)表年份、期刊來(lái)源、作者單位、研究?jī)?nèi)容、文章核心結(jié)果等。提取資料包括第一作者、出版年份、樣本量、研究設(shè)計(jì)類型等內(nèi)容。

1.5文獻(xiàn)提取及質(zhì)量評(píng)估? 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，采用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，不一致處通過(guò)討論或咨詢第三方，最終達(dá)成一致。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚采用“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”和“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”對(duì)每條指標(biāo)進(jìn)行判定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用RevMen5.0軟件進(jìn)行分析，用Meta分析森林圖顯示結(jié)果。用危險(xiǎn)度RR值作為合并統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算其95%可信區(qū)間CI，當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)（P<0.05），用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之用固定效應(yīng)模型分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果? 初次檢索得到168篇文獻(xiàn)（其中2篇未能獲取全文），經(jīng)逐層篩選后最終提取15篇符合條件的文獻(xiàn)納入分析，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)? 納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1，各項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。15項(xiàng)研究中除3項(xiàng)為CCT外，其余研究均為RCT，所有研究均未使用盲法。剔除高、低質(zhì)量研究以及權(quán)重大、小研究的敏感性分析結(jié)果顯示，該Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

2.3臨床有效性結(jié)果與分析? 以有效率為評(píng)判指標(biāo)，對(duì)硫酸亞鐵片及琥珀酸亞鐵片治療缺鐵性貧血的臨床有效性進(jìn)行Meta分析。11項(xiàng)研究比較了琥珀酸亞鐵組與硫酸亞鐵組的有效率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示：琥珀酸亞鐵組的有效率高于硫酸亞鐵組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR：1.23，95% CI：1.10～1.38，P<0.00001），見圖3。

2.4文章潛在發(fā)表偏倚? 由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，使用漏斗圖進(jìn)行完全緩解率的發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：漏斗圖基本堆成，無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見圖4。

3討論

貧血是一種常見營(yíng)養(yǎng)缺失癥，多發(fā)生于孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人，發(fā)病原因有鐵缺乏、慢性病性貧血、維生素B12和葉酸缺乏、藥物影響等，其中鐵缺乏是第2大發(fā)病原因。世界衛(wèi)生組織資料顯示全球范圍約20億人患有貧血，其中約50%是缺鐵性貧血[16]。根據(jù)世界銀行統(tǒng)計(jì)，目前全球普遍存在的維生素A缺乏、碘缺乏以及鐵缺乏和貧血導(dǎo)致發(fā)展中國(guó)家每年損失3%～5%的GDP，這還不包括間接經(jīng)濟(jì)損失及患者、家庭和社會(huì)為此所付出的其他代價(jià)。婦女妊娠期約占90%以上貧血是缺鐵性貧血，且通過(guò)飲食不能滿足需求，若不及時(shí)給予鐵劑補(bǔ)充，容易因鐵儲(chǔ)存不足發(fā)生貧血或妊娠高血壓綜合征;孕期嬰兒可導(dǎo)致發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、畸形甚至死亡。兒童缺鐵性貧血的臨床表現(xiàn)為疲乏、煩躁、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢、認(rèn)知及學(xué)習(xí)能力較差，嚴(yán)重時(shí)服用藥物也難以治療。

口服補(bǔ)鐵劑方便，但療效較差、胃腸道反應(yīng)重，患者依從性差，且鐵元素的吸收易受胃腸道因素的影響。補(bǔ)鐵治療的口服鐵劑種類多，其中療效好、使用方便、價(jià)格低廉的硫酸亞鐵片為首選，但硫酸亞鐵片胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高，部分患者因難以接受副作用而不能堅(jiān)持服藥，導(dǎo)致病情不愈。治療妊娠合并缺鐵性貧血和小兒缺鐵性貧血方面，琥珀酸亞鐵片較硫酸亞鐵片在血紅蛋白、血清鐵蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)水平都高于硫酸亞鐵片，不良反應(yīng)發(fā)生率低于硫酸亞鐵片，患者用藥安全可靠性良好[17]。

12篇文獻(xiàn)的Meta分析進(jìn)一步證實(shí)，琥珀酸亞鐵片在治療缺鐵性貧血的療效上優(yōu)于硫酸亞鐵片，是治療缺鐵性貧血更為有效的藥物。由于本研究所納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少、全部為中文文獻(xiàn)，且部分文獻(xiàn)質(zhì)量不是很高。因此，后續(xù)研究將會(huì)收集更多相關(guān)、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照發(fā)表文獻(xiàn)，并嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原理與方法，使研究結(jié)果更接近臨床實(shí)際，有助于提高結(jié)論的可信度。

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收稿日期：2018-11-13;修回日期：2019-1-19

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：國(guó)家社會(huì)科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：14BGL144）

作者簡(jiǎn)介：陳李平（1993.5-），男，山西臨汾人，碩士研究生，主要從事生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制技術(shù)研究

通訊作者：李璠（1974.6-），女，云南昆明人，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，副院長(zhǎng)，主要從事藥物政策與藥品安全管理、藥品上市后評(píng)價(jià)方面的研究