楊瓏靜 馬洪波 張獻(xiàn)全

摘要：新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，此過程涉及各類受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，其中刺激血管生成作用最強(qiáng)的生長(zhǎng)因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。隨著VEGF作用的深入認(rèn)識(shí)和血管靶向治療的臨床實(shí)踐，以抗新生血管為核心的治療策略取得顯著成效?，F(xiàn)將抗血管藥物的作用機(jī)制及其在治療非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞：血管生成;非小細(xì)胞肺癌;抗VEGF單抗;VEGFR-TKIs;VEGF 陷阱

中圖分類號(hào)：R734.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.08.018

文章編號(hào)：1006-1959（2019）08-0058-05

Abstract：The formation of new blood vessels is the basis of tumor growth， progression， and metastasis. This process involves various receptor-mediated cellular signaling pathways. The growth factor that stimulates angiogenesis is vascular endothelial growth factor （VEGF）. With the deep understanding of the role of VEGF and the clinical practice of vascular targeted therapy， the treatment strategy against the neovascularization has achieved remarkable results. The mechanism of action of anti-angiogenic drugs and its research progress in the treatment of non-small cell lung cancer are briefly reviewed.

Key words：Angiogenesis;Non-small cell lung cancer;Anti-VEGF monoclonal antibody;VEGFR-TKIs;VEGF trap

肺癌（lung cancer）是當(dāng)今世界上癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌病例的85%～90%，約57%的NSCLC患者最初診斷時(shí)已為進(jìn)展期（Ⅲb或Ⅳ期）肺癌，已失去手術(shù)治愈的機(jī)會(huì)，盡管當(dāng)今治療手段多樣，進(jìn)展期肺癌的總生存期目前僅有4～6個(gè)月，五年生存率約4.2%[1]。對(duì)于肺癌的治療，經(jīng)歷了從手術(shù)治療、化療、放療逐漸轉(zhuǎn)為靶向治療以及免疫治療。如何在化療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高療效，延長(zhǎng)NSCLC患者總生存期（overall survival，OS）成為目前抗腫瘤治療的研究方向。血管生成指從已形成的血管基礎(chǔ)上新生成血管，是抗腫瘤治療的重要治療靶點(diǎn)[2]。隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作用的深入認(rèn)識(shí)和血管靶向治療的臨床實(shí)踐，以抗新生血管為核心的治療策略取得顯著成效。現(xiàn)將抗血管藥物的作用機(jī)制及其在治療非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

1腫瘤血管生成的基本概念和抗血管生成機(jī)制

實(shí)體瘤的生長(zhǎng)伴隨新血管生成的觀點(diǎn)最早于1970年由Goldman提出。與人體正常組織血管不同，腫瘤新生血管表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能的異常，血管易滲漏、曲折、囊狀擴(kuò)張，血管間交錯(cuò)隨機(jī)連接;血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常，周細(xì)胞間連接松散，基底膜厚度不一，結(jié)構(gòu)和功能的異常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血液灌注空間和時(shí)間的多相性，最終形成以組織間隙壓升高、低氧和酸中毒為特征的腫瘤微環(huán)境[3]。

在惡性腫瘤中，血管生成是允許從現(xiàn)有血管產(chǎn)生新血管以提供癌細(xì)胞無限生長(zhǎng)基礎(chǔ)的機(jī)制。惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲是有效血管反應(yīng)的結(jié)果。這一過程的開始被稱為“血管生成開關(guān)”，腫瘤通過該開關(guān)獲得生長(zhǎng)和擴(kuò)散到其原發(fā)部位之外的能力，并且可以通過缺氧、低血糖、機(jī)械應(yīng)激和炎癥激活。該開關(guān)包括以下不同步驟：血管周圍脫離和血管擴(kuò)張，血管生成發(fā)芽，新血管創(chuàng)建和發(fā)育，以及血管周細(xì)胞的募集。新血管將支持腫瘤生長(zhǎng)，特別是滋養(yǎng)腫瘤的缺氧和壞死區(qū)域，為其提供必需的營養(yǎng)和氧氣。腫瘤細(xì)胞釋放分子，誘導(dǎo)周圍正常的宿主組織，促進(jìn)新血管的生長(zhǎng)，讓血管生成過程開始。在生理?xiàng)l件下，血管生成是缺血和缺氧信號(hào)的結(jié)果;在腫瘤血管生成過程中，血管生成過程是不受控制和上調(diào)的，因?yàn)榕c抗血管生成因子相比，促血管生成因子占優(yōu)勢(shì)。

2 VEGF家族在腫瘤中的作用及預(yù)后影響

腫瘤新生血管的形成涉及各類受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路，其中VEGF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）對(duì)血管的生成至關(guān)重要，二者介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)腫瘤血管生成具有關(guān)鍵性的調(diào)控作用。VEGF是一種能特異作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可使內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生血管生成，并使微血管通透性增加的肝素生長(zhǎng)因子。一直以來，血管生成被認(rèn)為是癌癥惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志之一。VEGF受體包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型。VEGF各成員及亞型通過結(jié)合不同的受體介導(dǎo)血管的生成。VEGFR-1的生理功能包括促進(jìn)發(fā)育中的血管生成、參與單核細(xì)胞遷移、募集前體內(nèi)皮細(xì)胞、提高自然殺傷細(xì)胞黏附性、誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。VEGF促進(jìn)血管生成的主要作用是通過VEGFR-2介導(dǎo)。VEGFR與VEGFR-2結(jié)合刺激了下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)了微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移、存活，增加血管通透性，刺激新生血管生成。VEGFR-3則被認(rèn)為與胚胎發(fā)育過程中促心血管發(fā)育、血管網(wǎng)重塑及淋巴管生成相關(guān)，且參與腫瘤相關(guān)淋巴管和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生成。大部分腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)高水平VEGF，常與腫瘤不良預(yù)后、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、疾病進(jìn)展、生存率相關(guān)[4]。

3抗血管生成藥物在肺癌治療中的應(yīng)用

目前用于治療NSCLC的血管生成抑制劑包括單克隆抗體，VEGF陷阱，小分子VEGF酪氨酸激酶受體抑制劑（VEGFR-TKIs），直接以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗血管生成治療和應(yīng)用內(nèi)源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成，見圖1。

3.1抗VEGF單抗類

3.1.1貝伐珠單抗? 貝伐珠單抗是與VEGF具有高度親和力的人源化單克隆抗體，通過與循環(huán)的VEGF結(jié)合，抑制了VEGF與其受體的結(jié)合，從而中止下游血管生成信號(hào)通路。在ECOG 4599試驗(yàn)中，患者隨機(jī)接受卡鉑/紫杉醇與卡鉑/紫杉醇+貝伐珠單抗方案。貝伐珠單抗聯(lián)合化療具有更高的有效率（35% vs 15%），延長(zhǎng)了PFS（6.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月）和OS（12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月）[5]。該試驗(yàn)提及了6個(gè)嚴(yán)重的出血事件（4個(gè)致命）等安全問題。隨后ECOG 4599試驗(yàn)的研究者收集并分析了許多可能的生物標(biāo)志物，包括VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞間黏附分子（ICAM）。低水平的ICAM與較好的預(yù)后有關(guān)。高水平血漿VEGF患者更可能從貝伐珠單抗組獲得療效，但這不能轉(zhuǎn)化為患者的OS[6]。治療中發(fā)生高血壓與貝伐珠單抗組患者的良好結(jié)局有關(guān)[7]。貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療局部進(jìn)展或完全切除的早期NSCLC，但不幸的是患者并未從中獲益且增加毒副反應(yīng)[8，9]。在BELIEF[10]試驗(yàn)，中位PFS為13.6個(gè)月，一年P(guān)FS率為55.6%。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了亞洲人及新發(fā)T790突變的患者可能獲益更多?；诖俗C據(jù)，一線厄洛替尼加貝伐單抗治療EGFR突變的晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期試驗(yàn)（BEVERLY）[11]正在進(jìn)行中。

3.1.2 Ramucirumab? Ramucirumab是一種完全人源化的類免疫球蛋白G1，高親和力選擇性結(jié)合人VEGFR-2的胞外域，阻斷VEGFR-2和VEGF配體的相互作用，從而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑和相應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移[12]。在REVEL研究中，多西他賽加Ramucirumab或安慰劑治療一線鉑類化療期間或之后進(jìn)展的NSCLC患者，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，中位OS（10.5個(gè)月 vs 9.1個(gè)月），PFS（4.5個(gè)月 vs 3.0個(gè)月），在實(shí)驗(yàn)組具有可控的不良反應(yīng)，該試驗(yàn)導(dǎo)致FDA和EMA批準(zhǔn)Ramucirumab與多西他賽聯(lián)合使用作為NSCLC患者二線治療方案[13]。一項(xiàng)比較Ramucirumab與培美曲塞聯(lián)合化療治療非鱗NSCLC后的維持治療Ⅱ期試驗(yàn)[14]，Ramucirumab組PFS（7.2個(gè)月 vs 5.6個(gè)月）并沒有顯著延長(zhǎng)，但DCR有差異。

3.1.3 VEGF陷阱? Aflibercept是一種可溶性誘餌受體，可緊密結(jié)合循環(huán)VEGF-A、VEGF-B和PIGF的“VEGF陷阱”，使其不能與細(xì)胞表面受體相互作用。在一項(xiàng)治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的Ⅲ期試驗(yàn)[15]，Aflibercept聯(lián)合多西他賽作為NSCLC的鉑類化療失敗后二線治療可改善PFS（但不能改善OS）。Aflibercept維持治療試驗(yàn)[16]由于某些可逆的后白質(zhì)腦病綜合征而過早關(guān)閉，最常見的不良事件有惡心（69%）和疲勞（67%），并伴有3或4級(jí)高血壓（36%）。

3.2小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

3.2.1索拉非尼? 索拉非尼是一種小分子多靶點(diǎn)抑制劑，其靶向受體包括酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶， VEGFR和PDGFR和c-Kit。無論是在ESCAPE[17]試驗(yàn)還是NENUX[18]試驗(yàn)，索拉非尼聯(lián)合化療作為晚期NSCLC的一線治療方案均未獲益，并未延長(zhǎng)患者的OS和PFS。在MISSION[19]試驗(yàn)中，盡管PFS顯著增加，但索拉非尼作為三線/四線治療方案并未延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/難治性非鱗NSCLC患者的OS，且易出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件（皮疹、脫屑、腹瀉和疲勞）。

3.2.2 Vandetanib? Vandetanib是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶。作為晚期NSCLC的二線治療，不論Vandetanib是聯(lián)合化療還是單獨(dú)治療，均未能明顯延長(zhǎng)患者OS。但在Vandetanib針對(duì)RET重排并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的NSCLC患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)[20]，17例可評(píng)估的患者中，PFS為 4.5個(gè)月，中位隨訪14月的OS為11.6個(gè)月。另一項(xiàng)Vandetanib針對(duì)RET重排的晚期NSCLC患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)（LURET）[21]，在17例符合條件的患者中，中位PFS為4.7個(gè)月。兩項(xiàng)試驗(yàn)均證實(shí)Vandetanib對(duì)晚期RET重排的NSCLC患者具有抗腫瘤活性和安全性。

3.2.3阿帕替尼（Apatinib）? 阿帕替尼主要通過高度選擇性抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。在阿帕替尼治療晚期非鱗NSCLC的試驗(yàn)[22]，ORR為26%，DCR為93%，中位PFS和OS分別為3個(gè)月和7.4個(gè)月。療效分析表明，ECOG評(píng)分為0～1以及治療出現(xiàn)高血壓與OS和PFS延長(zhǎng)相關(guān)（P<0.05）。阿帕替尼作為三線治療EGFR野生型的晚期NSCLC患者的試驗(yàn)[23]，ORR和DCR分別為16.7%和75%，中位PFS和OS分別為4.5個(gè)月和8.2個(gè)月，且具有可控的安全性。

3.2.4安羅替尼（Anlotinib）? 安羅替尼（AL3818）是一種口服的新型小分子多靶點(diǎn)TKI，可強(qiáng)效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。安羅替尼對(duì)比安慰劑單藥用于晚期NSCLC的三線或以上治療的Ⅱ期臨床研究[24]，安羅替尼組對(duì)比安慰劑mOS（9.3個(gè)月vs 6.3個(gè)月），且安羅替尼組的OS有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，ORR（10.0% vs 0%），DCR（83.3% vs 31.6%）。

3.2.5 Nintedanib? Nintedanib是一種口服的新型小分子多靶點(diǎn)TKI，可強(qiáng)效抑制VEGFR 1-3、PDGFR α和β，F(xiàn)GFR1-3以及Src家族、RET和FLT3等多個(gè)靶點(diǎn)。在LUME-Lung 1[1]試驗(yàn)中，Nintedanib加多西他賽對(duì)比多西紫杉醇聯(lián)合安慰劑治療既往接受過治療的NSCLC患者，實(shí)驗(yàn)組開始一線治療后9個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的腺癌組織學(xué)患者的OS顯著改善（10.9個(gè)月 vs 7.9個(gè)月），但更易出現(xiàn)3級(jí)或更多不良事件。在LUME-Lung 2[25]試驗(yàn)中，培美曲塞聯(lián)合Nintedanib或安慰劑治療復(fù)發(fā)或難治性晚期NSCLC患者，在一線化療后，實(shí)驗(yàn)組可顯著延長(zhǎng)PFS（4.4個(gè)月vs 3.6個(gè)月），OS無顯著差異（12.0個(gè)月vs 12.7個(gè)月），但具有可控的安全性。

3.3直接以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗血管生成治療? 沙利度胺（Thalidomide，反應(yīng)停）近年研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺具有抗腫瘤血管生成活性，故被用于腫瘤研究。在一項(xiàng)沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)[26]，實(shí)驗(yàn)組采用NP方案+沙利度胺治療，對(duì)照組采用NP方案化療。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為51.5%和36.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）（6.0個(gè)月vs 3.6個(gè)月），治療組的中位TTP顯著延長(zhǎng)（P=0.0005）。沙利度胺與NP方案具有協(xié)同作用，不增加治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。在另一項(xiàng)在評(píng)估厄洛替尼和沙利度胺聯(lián)合治療對(duì)獲得性厄洛替尼耐藥的晚期NSCLC患者的療效和毒性初步研究[27]，ORR和DCR分別為7.7%和38.5%。沙利度胺能夠逆轉(zhuǎn)厄洛替尼獲得性耐藥，具有7周的中位無進(jìn)展生存期。

3.4應(yīng)用內(nèi)源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成? 重組人血管內(nèi)皮抑制素（endostatin，endostar，恩度）是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，從而阻斷腫瘤的營養(yǎng)供給，達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。在一項(xiàng)恩度聯(lián)合同步放化療（CCRT）治療Ⅲ期NSCLC患者Ⅱ期試驗(yàn)[28]，總有效率為77%，中位PFS為9.9個(gè)月，中位OS為24.0個(gè)月。1年、2年和3年的局部控制率分別為75%、67%和51%，PFS率分別為48%、27%和16%，OS率分別為81%、50%和30%。在另一項(xiàng)恩度聯(lián)合紫杉醇、卡鉑和放療治療不可切除的局部晚期NSCLC的Ⅱ期研究中[29]，加入恩度的總有效率為76%，中位PFS為10個(gè)月，中位OS為14個(gè)月，但是恩度作為一線治療聯(lián)合化放療對(duì)NSCLC患者生存的真實(shí)影響尚待確定。

4總結(jié)與展望

肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，抗腫瘤血管生成治療在肺癌中取得的成就給肺癌有效治療帶來曙光。對(duì)于晚期非鱗NSCLC，貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療可以延長(zhǎng)無驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC患者的生存。在二線治療中，Nintedanib聯(lián)合多西他賽可延長(zhǎng)晚期NSCLC患者PFS并改善非鱗NSCLC患者的OS。Ramucirumab聯(lián)合多西他賽在晚期NSCLC患者二線治療中可以延長(zhǎng)任何組織學(xué)類型腫瘤的OS和PFS。在晚期NSCLC三線治療上，目前研究的血管靶向TKIs如索拉菲尼、Vandetanib等可顯著提高患者PFS，但OS并無顯著提高，但阿帕替尼和安羅替尼組的OS有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，沙利度胺可以作為逆轉(zhuǎn)厄洛替尼獲得性耐藥的有用候選藥?？寡苌伤幬镆殉蔀橥砥贜SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，但仍有諸多問題需要解決：①如何篩選優(yōu)勢(shì)人群。目前多個(gè)實(shí)驗(yàn)樣本量較小，還需更多臨床試驗(yàn)結(jié)果和大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探索晚期NSCLC抗血管生成藥物治療潛在的優(yōu)勢(shì)人群。②如何識(shí)別預(yù)測(cè)性分子生物標(biāo)志物。血管生成抑制劑如佐劑的抗腫瘤活性或在其他情況下為新輔助治療，將抗血管生成治療與免疫治療，EGFR-TKIs等治療結(jié)合。預(yù)測(cè)對(duì)血管生成抑制劑的反應(yīng)的分子生物標(biāo)志物仍然是優(yōu)化這些藥物獲得臨床益處的重要目標(biāo)。迄今為止，還沒有預(yù)測(cè)對(duì)貝伐珠單抗、Ramucirumab或Nintedani等反應(yīng)的有效生物標(biāo)志物。③促血管生成因子可能具有免疫抑制活性，并且已經(jīng)提出抗血管生成劑可以刺激免疫系統(tǒng)，而免疫療法也可以抗血管生成。因此，結(jié)合免疫療法和抗血管生成治療可能有一個(gè)協(xié)同作用可以提高兩種療法的療效。

總之，有必要進(jìn)行額外的轉(zhuǎn)化研究，尋找可以預(yù)測(cè)抗血管生成藥物反應(yīng)的特異性反應(yīng)標(biāo)志物以確定更優(yōu)化選擇，從而獲得更大的臨床獲益。同時(shí)，如何將抗血管治療與靶向治療或免疫治療聯(lián)用，研究抗血管生成治療藥物及其在NSCLC進(jìn)展之后維持的創(chuàng)新組合及個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，這些問題仍有待于未來的臨床研究。

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