林飛帆 石學(xué)軍 王春光

摘要：目的? 對替吉奧與卡培他濱在晚期乳腺癌的療效及安全性進行Meta分析。方法? 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、萬方數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻和提取資料后，采用 RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。結(jié)果? 最終納入12篇文獻，包括829例患者。Meta分析結(jié)果顯示，替吉奧較卡培他濱能有效改善晚期乳腺癌疾病控制率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.64（1.12，2.40），P=0.01];而二者客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.34（0.99，1.81），P=0.05];安全性方面：替吉奧在惡性嘔吐[OR=0.32（0.16，0.65），P=0.002]、手足綜合癥[OR=0.14（0.06，0.30），P<0.00001]發(fā)生率低于卡培他濱，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論? 在治療晚期乳腺癌方面，替吉奧與卡培他濱相比能有效改善疾病控制率，在惡性嘔吐及手足綜合癥方面具有更良好的安全性。

關(guān)鍵詞：替吉奧;卡培他;晚期乳腺癌;Meta分析

中圖分類號：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.029

文章編號：1006-1959（2019）10-0091-04

Abstract：Objective? To conduct a meta-analysis of the efficacy and safety of Tiggio and capecitabine in advanced breast cancer. Methods? The Pubmed， The Cochrane Library， EMbase， CKNI， and Wanfang databases were searched by computer. After screening and extracting data according to inclusion and exclusion criteria， meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results? A total of 12 articles were included， including 829 patients. Meta-analysis showed that Tiggio was more effective than capecitabine in improving the control rate of advanced breast cancer， and the difference was statistically significant [OR=1.64 （1.12， 2.40）， P=0.01]; The difference was not statistically significant [OR=1.34 （0.99， 1.81）， P=0.05]; safety： Tiggio in malignant vomiting [OR=0.32 （0.16， 0.65）， P=0.002]， hand-foot syndrome [ The incidence of OR=0.14 （0.06， 0.30）， P<0.00001] was lower than that of capecitabine， and the difference was statistically significant. Conclusion? In the treatment of advanced breast cancer， tiggio can effectively improve the disease control rate compared with capecitabine， and has better safety in malignant vomiting and hand-foot syndrome.

Key words：Tiggio;Capecita;Advanced breast cancer;Meta-analysis

目前癌癥是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因之一[1]。其中乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤[2]。自2005年以來，全球乳腺癌的發(fā)病率保持相對平穩(wěn)。在2013年，乳腺癌占新癌癥的29%，占女性癌癥死亡的14%[3]。在我國，乳腺癌是高發(fā)病率病種，自上世紀(jì)90年代以來，其發(fā)病率增長速度是全球發(fā)病率的兩倍多，特別是在城市地區(qū)尤為嚴(yán)重[4]。化療是晚期乳腺癌重要的治療方法。在NCCN指南中，卡培他濱是晚期乳腺癌常見的化療方案[5]?？ㄅ嗨麨I以5-氟尿嘧啶的前藥模式通過口服途徑進入人體，在腫瘤激活下，通過三步酶途徑轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤效用[6]。替吉奧是第四代口服氟尿嘧啶，它結(jié)合了5-FU前藥替加氟與吉馬西爾（CDHP）和奧替卡西爾鉀（OXO）兩個調(diào)節(jié)劑[7]。本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價替吉奧與卡培他濱在乳腺癌中的療效與安全性，以期為臨床提供循證學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索? 計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI，萬方數(shù)據(jù)庫，搜索吉奧與卡培他濱在乳腺癌中的隨機對照臨床試驗，英文檢索詞包括：“S-1”“Tegafur”“Gimeracil”“Oteracil Porassium Capsules”“Capecitabine”“Mammary cancer”“Breast cancer”;中文檢索詞包括：“替吉奧”“卡培他濱”“乳腺癌”，并根據(jù)入選文獻的參考文獻進一步擴大檢索，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年 9月。

1.2文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型? 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照臨床試驗，語種限制為中、英文。

1.2.2研究對象? ①確診為晚期乳腺癌的患者;②患者身體條件可耐受化療;③種族、年齡、性別不限。

1.2.3干預(yù)措施? ①試驗組為替吉奧單藥口服，對照組為卡培他濱單藥口服。②試驗組為替吉奧+其他藥物化療，對照組為卡培他濱+其他藥物化療，除替吉奧與卡培他濱外，其余化療藥物種類、劑量、用法均相同。

1.2.4結(jié)局指標(biāo)及療效判定? 結(jié)局指標(biāo)包括：①客觀緩解率（ORR）;②疾病控制率（DCR）;③不良反應(yīng)：依據(jù)實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version 1.1）進行療效判定。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①相關(guān)結(jié)局指標(biāo)缺失;②重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3文獻數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價? 由兩名研究者獨立按照文獻納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，對存在分歧的地方進行討論并由第3名研究員判定。納入的文獻采用Cochrane Hand book 5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具評價納入研究質(zhì)量。如遇分歧通過討論或參考第3位研究者意見決定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法? 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以比值比（OR）及其 95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，然后采用？字2檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。P>0.1 時可認為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析;當(dāng)P<0.1，且I2>50%時，選用隨機效應(yīng)模型合并分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻結(jié)果? 初檢出文獻447篇，經(jīng)逐層篩除最終納入12篇文獻，共計829例患者。篩選過程，納入研究基本信息見表1，偏倚風(fēng)險。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ORR? 共納入了12項[8-19]研究，共計829例患者，結(jié)果顯示兩組間客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.34（0.99，1.81）]，P=0.05]。

2.2.2 DCR? 共納入了11項[8-18]研究共計693例患者，結(jié)果顯示兩組DCR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.64 （1.12，2.40），P=0.01]。

2.2.3 不良反應(yīng)? ①惡性嘔吐：共納入9項[9，10，12，14-19]研究共計620例患者，結(jié)果顯示兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.32（0.16，0.65），P=0.002];手足綜合癥：共納入了10項[9-16，18，19]研究，共計718例患者。兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR= 0.14 [0.06， 0.30]，P<0.00001]。

3討論

替吉奧是第四代口服氟嘧啶衍生物，包括3種藥理化合物：①替加氟（FT），一種抗代謝劑，吸收后轉(zhuǎn)化為抗癌劑氟尿嘧啶（5-FU）;②吉馬西爾（5-氯-2，4-二氫），羥吡啶或CDHP，其降低5-FU在肝臟中的降解;③奧替拉西鉀（Oxo），其降低5-FU在胃腸道中的磷酸化，摩爾比為1∶0.4∶1。CDHP是二氫嘧啶脫氫酶的抑制劑，主要在人體肝臟中進行代謝，約降解80%的5-FU，并保持5-FU水平高于最低有效濃度。5-脫氧氟嘧啶通過胸腺嘧啶磷酰化酶在腫瘤中轉(zhuǎn)化為5-FU的活性形式[20]。替吉奧在上述的藥理毒性下發(fā)揮抗腫瘤效用。

替吉奧在多種惡性腫瘤中均發(fā)揮重要的抗腫瘤作用。在日本進行的一項頭頸部惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗中，替吉奧同步放化療其臨床完全緩解率是64.4%，中位隨訪3.52年，3年局部無進展生存率為62.2%，3年無進展生存率為60%，3年總生存率為64.4%[20]。一項替吉奧在NSCLC的Meta分析中， S-1組無進展生存率的匯總危險比為0.98（95%CI：0.88～1.09;P=0.69），總生存率的匯總危險比為0.98，結(jié)果顯示，S-1為基礎(chǔ)的方案效果較好，作為標(biāo)準(zhǔn)的胃癌術(shù)后化療用藥，其療效已經(jīng)在很多臨床研究中被肯定[21，22]。研究表明對卡培他濱耐藥的晚期乳腺癌患者，應(yīng)用替吉奧仍表現(xiàn)出較高反應(yīng)率，明顯延長無病生存期[23]，但目前NCCN指南中并未把替吉奧寫入乳腺癌治療指南，這項研究旨在為替吉奧在晚期乳腺癌中的應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究的局限性在于納入的文獻較少，總樣本量不高;多數(shù)研究未描述隨機方法、是否采取盲法及是否對分配方案進行隱藏，存在偏倚可能性較大;本研究主要集中于亞洲患者，可能存在人種局限性。

綜上所述，與卡培他濱相比，替吉奧在晚期乳腺癌中能有效提高疾病控制率，在惡性嘔吐及手足綜合癥具有更良好的安全性。

參考文獻：

[1]Redig AJ，McAllister SS.Breast cancer as a systemic disease：a view of metastasis[J].J Intern Med，2013，274（2）：113-126.

[2]DeSantis C，Ma J，Bryan L，et al.Breast cancer statistics，2013[J].CA Cancer J Clin，2014，64（1）：52-62.

[3]Russell CA.Personalized medicine for breast cancer：it is a new day[J].Am J Surg，2014，207（3）：321-325.

[4]Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol，2014，15（7）：e279-e289.

[5]Gradishar WJ，Anderson BO，Balassanian R，et al.NCCN Guidelines Insights： Breast Cancer，Version 1.2017[J].J Natl Compr Canc Netw，2017，15（4）：433-451.

[6]Lee JL，Kang YK，Kang HJ，et al.A randomised multicentre phaseⅡ trial of capecitabine vs S-1 as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J].Br J Cancer，2008，99（4）：584-590.

[7]Abdel-Rahman O，ElHalawani H，Essam-Eldin S.S-1-based regimens and the risk of oral and gastrointestinal mucosal injury： a meta-analysis with comparison to other fluoropyrimidines[J]. Expert Opin Drug Saf，2016，15（1）：5-20.

[8]焦洋，寧潔，王芳，等.晚期乳腺癌替吉奧與卡培他濱治療療效及安全性對比研究[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（7）：452-456.

[9]肖妤，胡綱.研究卡培他濱和替吉奧單藥治療老年晚期乳腺癌的臨床療效及安全性比較[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（30）：16-17.

[10]張維平.替吉奧和卡培他濱治療老年晚期乳腺癌的可行性研究[J].海峽藥學(xué)，2015，27（7）：165-166.

[11]吳昱冶.替吉奧和卡培他濱治療老年晚期乳腺癌的可行性及安全性[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（6）：1279-1280.

[12]王夢潔，孫蘇平.替吉奧和卡培他濱治療老年晚期乳腺癌臨床療效及安全性比較[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2014，20（6）：36-38.

[13]翟洪梅.替吉奧聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2014，9（10）：211-213.

[14]陳泰華，陳科平.替吉奧膠囊治療蒽環(huán)類和紫杉醇化療失敗后乳腺癌的臨床分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（35）：3956-3957.

[15]肖宏衛(wèi)，吳燦，李遠東，等.替吉奧與希羅達分別聯(lián)合多西他賽治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機對照研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013， 21（8）：1753-1756.

[16]代醒，李向柯，吳海波，等.替吉奧單藥治療老年晚期乳腺癌的臨床療效與安全性[J].腫瘤防治研究，2013，40（5）：481-484.

[17]李杰，王先國，張學(xué)偉.替吉奧與卡培他濱分別聯(lián)合多西紫杉醇治療晚期乳腺癌的臨床觀察[J].中國癌癥防治雜志，2012， 4（4）：343-346.

[18]曾守群，陳遠航，何平，等.替吉奧聯(lián)合多西他賽治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2012，52（37）：84-85.

[19]Yamamoto D，Iwase S，Tsubota Y，et al.A Randomized study of orally administered fluorinated pyrimidines （capecitabine versus S-1） in women with metastatic or recurrent breast cancer：Japan Breast Cancer Research Network 05 Trial[J].Cancer Chemother Pharmacol，2015，75（6）：1183-1189.

[20]Tahara M，Kiyota N，Mizusawa J，et al.PhaseⅡ trial of chemoradiotherapy with S-1 plus cisplatin for unresectable locally advanced head and neck cancer（JCOG0706）[J].Cancer Sci，2015，106（6）：726-733.

[21]Abdel-Rahman O，ElHalawani H.S-1-based regimens for locally advanced/metastatic non-small-cell lung cancer：a meta-analysis[J].Future Oncol，2016，12（5）：701-713.

[22]He AB，Peng XL，Song J，et al.Efficacy of S-1 vs capecitabine for the treatment of gastric cancer： a meta-analysis[J].World J Gastroenterol，2015，21（14）：4358-4364.

[23]Yamamoto D，Iwase S，Yoshida H，et al.Efficacy of S-1 in patients with capecitabine-resistant breast cancer-Japan Breast Cancer Research Network（JBCRN）04-1 trial[J].Anticancer Res，2010，30（9）：3827-3831.

收稿日期：2019-2-21;修回日期：2019-2-30

編輯/肖婷婷