余 慧 汪 潔 柳 林 杜 坤 蘇江維

惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是惡性程度極高的腫瘤[1]，原發(fā)灶常見于皮膚、黏膜，少數(shù)也可發(fā)生于眼、消化道等組織器官，起病隱匿，且較易發(fā)生擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。皮膚惡性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是原發(fā)灶位于皮膚的惡性黑色素瘤，在全身惡性腫瘤中占1%～3%，近年來發(fā)病率有增長趨勢[2]。CMM是具有高度侵襲性的皮膚惡性腫瘤，幾乎可轉(zhuǎn)移至全身任何組織[3]，其惡性程度和死亡率均居皮膚惡性腫瘤之首[4]。本研究收集了我院收治的CMM患者的臨床資料，對其臨床特點(diǎn)及預(yù)后因素進(jìn)行分析，為本地區(qū)CMM的發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后評估提供一定的參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2008年12月至2016年8月我院收治的80例皮膚惡性黑色素瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診的初治惡性黑色素瘤病例；②具有完整的病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)的CMM患者；②原發(fā)灶為非皮膚的MM患者；③病例資料不完整；④合并其它惡性腫瘤患者。

1.2 方法

回顧性分析80例CMM患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤厚度、腫瘤有無潰瘍、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、BRAF V600E突變、治療方法等因素進(jìn)行分析，研究其對預(yù)后生存的影響。

1.3 隨訪

通過查閱病歷資料、電話詢問及返院復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間為2018年8月1日，隨訪終點(diǎn)為患者死亡為止或至隨訪截止的時(shí)間為止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。預(yù)后影響的單因素分析使用Kaplan-Meier 分析中的Log-rank檢驗(yàn)患者生存時(shí)間的差別。預(yù)后影響的多因素分析采用Cox回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

80例患者年齡19～71歲，平均(53.31±6.35)歲，其中年齡<50歲者24例(30.0%)，≥50歲者56例(70.0%)，高發(fā)年齡集中于50～60歲；男性46例(57.5%)，女性34例(42.5%)，男女比例1.35∶1。原發(fā)病灶位于肢端者48例(60.0%)，位于軀干、頭頸部等非肢端者32例(40.0%)。根據(jù)原發(fā)灶的最長徑大小，≤2 cm者31例(38.75%)，>2 cm者49例(61.25%)。根據(jù)原發(fā)腫瘤浸潤的深度，腫瘤厚度≤1 mm者18例(22.5%)，>1～4 mm者34例(42.5%)，>4 mm者28例(35.0%)。原發(fā)灶表面有潰瘍者51例(63.75%)，無潰瘍者29例(36.25%)。根據(jù)2010年惡性黑色素瘤AJCC第7版分期[5]，Ⅰ期患者有9例(11.25%)，Ⅱ期36例(45.0%)，Ⅲ期23例(28.75%)，Ⅳ期12例(15.0%)。經(jīng)影像學(xué)檢查或手術(shù)標(biāo)本病理結(jié)果，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者35例(43.75%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者45例(56.25%)。乳酸脫酶氫(LDH)水平正常者52例(65.0%)，升高者28例(35.0%)?；驒z測提示BRAF V600E突變者19例(23.75%)，無突變患者有61例(76.25%)。根據(jù)中國黑色素瘤診治指南[4]，80例患者中，12例Ⅳ期患者因轉(zhuǎn)移灶不能切除而未行手術(shù)治療，余68例患者接受手術(shù)治療，其中部分患者術(shù)后接受α-2b干擾素、達(dá)卡巴嗪、放療等輔助治療，以此分為2組，單純手術(shù)治療者有21例(26.25%)，術(shù)后有輔助治療者47例(58.75%)。

2.2 總生存情況

80例CMM患者的中位生存時(shí)間為28個(gè)月，1 年、2 年生存率分別為85.0%(68/80)、58.8%(47/80)；總生存曲線見圖1。

圖1 80例CMM患者總生存曲線圖

2.3 單因素分析

單因素分析結(jié)果提示，11組預(yù)后因子中，患者性別、年齡不是影響患者生存時(shí)間的預(yù)后因素(P>0.05)；腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤厚度、腫瘤有無潰瘍、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、LDH水平、BRAF基因狀態(tài)、術(shù)后是否行輔助治療等9個(gè)因素是影響CMM患者生存預(yù)后的單因素(P<0.05)。見表1。

2.4 多因素分析

采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對單因素分析中提示影響預(yù)后的9個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤厚度、腫瘤有無潰瘍、腫瘤分期、BRAF基因狀態(tài)是影響CMM患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

3 討論

皮膚惡性黑色素瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，幾乎可轉(zhuǎn)移至全身任何組織，是侵襲性最強(qiáng)的皮膚惡性腫瘤。手術(shù)切除仍是CMM治療的主要方法，原發(fā)灶的根治性切除可使早期患者獲得長期的無瘤生存[6]。但CMM的惡性程度高，在臨床中易誤診為脂溢性角化病、色素痣、皮膚感染等，使得部分患者錯(cuò)過了早期手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，多數(shù)CMM患者就診時(shí)已處于預(yù)后較差的晚期[7]。本研究80例CMM患者中，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期的患者占43.75%(Ⅲ期28.75%，Ⅳ期15%)，高于西方國家的發(fā)病比率[8]。據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤中位生存期僅6個(gè)月[9]，我國CMM患者的5年生存率不足20%[4]，嚴(yán)重影響患者生命健康。因此，提高對CMM的認(rèn)知及早期診斷是改善我國CMM患者生存預(yù)后的關(guān)鍵措施之一。

本研究對80例CMM患者進(jìn)行了臨床特征及預(yù)后因素分析，發(fā)現(xiàn)患者性別、年齡不是影響患者生存時(shí)間的預(yù)后因素。腫瘤厚度、腫瘤有無潰瘍、腫瘤分期是影響CMM患者生存預(yù)后的單因素，亦是獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，這與既往文獻(xiàn)研究結(jié)果相符合[10-11]。中國黑色素瘤患者中BRAF突變率約為25.9%，其中87.3%為V600E突變[4]，本研究80例CMM患者中，BRAF突變率為23.75%(19例)，其亦是CMM患者生存的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，這與采用BRAF抑制劑的靶向藥延長了患者的生存時(shí)間顯著相關(guān)[12]。

表1 80例CMM患者的單因素預(yù)后分析

表2 Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸多因素預(yù)后分析

單因素分析中，本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶在肢端的CMM患者發(fā)病率較高、預(yù)后較好，可能相對于黏膜等其它位置，肢端部位發(fā)病較易發(fā)覺，也可能是CMM發(fā)于不同部位的病理特征有差異，預(yù)后才有所不同。原發(fā)腫瘤<2 cm的預(yù)后較好，可能與腫瘤浸潤較淺相關(guān)[13]。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者往往提示疾病已處于中晚期，即使手術(shù)可及，亦需進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，因此有研究提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是CMM患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶LDH水平升高多提示患者腫瘤負(fù)荷大、預(yù)后差，可能與高水平的LDH往往提示組織出現(xiàn)缺氧、易促進(jìn)癌細(xì)胞生長轉(zhuǎn)化相關(guān)[15]，因此張璇[14]對76例CMM患者的臨床預(yù)后分析中亦提示LDH是獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。治療方面，目前CMM的常用治療方法有手術(shù)、放療、化療、免疫治療等，其中手術(shù)仍是CMM的主要治療手段。但由于術(shù)后病理分期的不同，指南建議IB期以上的患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療以減少術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高生存率[4]。本研究亦提示術(shù)后行輔助治療的患者生存預(yù)后較好，但由于病例數(shù)較少，未對不同的輔助治療方案進(jìn)行分組分析。

綜上所述，CMM惡性程度較高、生存率低，其中腫瘤浸潤深、腫瘤表面有潰瘍、臨床分期較晚、BRAF V600E突變的患者預(yù)后較差。