陳靜，王文堯，王思遠(yuǎn)，張闊，祁雨，安仕敏，鄭濟(jì)林，劉宇鵬，唐熠達(dá)

急性心肌梗死（AMI）在我國雖然診療持續(xù)改善，但發(fā)生率和死亡率的降低仍不理想，地區(qū)差異較大[1-2]。因此，確定新的危險因素來優(yōu)化AMI管理尤為重要，其中甲狀腺功能狀態(tài)作為新的危險因素引起越來越多的關(guān)注。動物實驗證實, 甲狀腺功能減退會導(dǎo)致心肌梗死后多種病理改變[3-4]，而甲狀腺激素替代治療可糾正這些改變[5]。既往研究也表明AMI患者癥狀發(fā)生24～36 h內(nèi)甲狀腺激素水平發(fā)生快速波動[6]，且甲狀腺激素水平與心肌損害程度和心功能早、晚期恢復(fù)均密切相關(guān)[7]。最近幾項研究進(jìn)一步證實甲狀腺激素水平影響AMI患者的預(yù)后。然而，這些研究樣本量有限, 主要集中在單一甲狀腺激素作用，而不是評估整體甲狀腺功能[8-10]。本研究旨在探究甲狀腺功能狀態(tài)在AMI預(yù)后判斷中的作用，為優(yōu)化風(fēng)險分層及指導(dǎo)治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：本研究納入的2 569例AMI患者均來自“冠心病醫(yī)療結(jié)果評價和臨床轉(zhuǎn)化研究（China PEACE）”-前瞻性AMI研究。China PEACE-前瞻性AMI研究共納入全國21個省53家醫(yī)院（35家三級醫(yī)院，18家二級醫(yī)院）的AMI住院患者。本研究于2012年12月開始入組，2015年6月結(jié)束隨訪，收集了患者基線資料，以及出院后1個月、6個月及12個月的隨訪結(jié)果。本研究經(jīng)國家心血管病中心（阜外醫(yī)院）及各參加醫(yī)院倫理委員會審批通過，入組患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究納入≥18歲24 h內(nèi)住院的AMI患者，AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)為心肌損傷標(biāo)志物水平升高（肌鈣蛋白或肌酸激酶同工酶至少1項指標(biāo)超過參考值上限的99百分位值），并且有急性心肌缺血的臨床證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由身體創(chuàng)傷或冠狀動脈血運重建術(shù)導(dǎo)致的AMI；（2）促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）基線資料缺失；（3）拒絕參加后續(xù)隨訪；（4）正在服用影響甲狀腺功能的藥物。

研究分組：本研究FT3、FT4和TSH水平的參考范圍定義為：FT3為 2.76～6.30 pmol/L，F(xiàn)T4為10.3～24.2l pmol/L，TSH 為 0.3～5.0 mIU / L[11]。 就此將受試者分為三組：（1）甲狀腺功能正常組（甲功正常組，n=2 036）：FT3、FT4和TSH水平在參考范圍內(nèi)。（2）甲狀腺功能減退組（甲減組，n=431）：多種病因所致內(nèi)源性甲狀腺激素缺乏[12]，包括臨床甲狀腺功能減退癥 [TSH＞5.0 mIU/ L，F(xiàn)T3＜2.76 pmol/L 和（或）FT4＜10.3 pmol/L]、亞臨床甲狀腺功能減退癥（TSH＞5.0 mIU/L，并且FT32.76～6.30 pmol/L，F(xiàn)T410.3～24.2 pmol/L）、低三碘甲狀腺原氨酸（T3）綜 合 征（FT3＜2.76 pmol/L，F(xiàn)T410.3～24.2 pmol/L 并且TSH 0.3～5.0 mIU/L）。（3）甲狀腺功能亢進(jìn)組（甲亢組，n=102）：包括臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（TSH＜0.3 mIU/L，F(xiàn)T3＞6.30 pmol/L 和 /或 FT4＞24.2 pmol/L）和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（TSH＜0.3 mIU/L，F(xiàn)T32.76～6.30 pmol/L，F(xiàn)T410.3～24.2 pmol/L）。

研究終點：主要終點為復(fù)合心血管不良事件，包括全因死亡、心肌梗死、再次血運重建和心力衰竭[13]。次要終點包括全因死亡、心肌梗死、再次血運重建、心力衰竭和腦卒中。心肌梗死事件定義為因癥狀和體征住院診斷的非致死性心肌梗死或者心肌梗死相關(guān)的死亡；再次血運重建事件定義為因經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或者冠狀動脈旁路移植手術(shù)再次住院或者死亡；心力衰竭事件定義為任何心力衰竭有關(guān)的住院或者死亡。腦卒中事件定義與缺血性或非缺血性腦卒中有關(guān)的住院或者死亡。

統(tǒng)計學(xué)分析方法：采用SAS 9.4 統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行分析，連續(xù)變量表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，多組間比較采用ANOVA法，方差不齊時采用秩和檢驗；分類變量表示為頻數(shù)（百分比），組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。單因素和多因素Cox回歸模型分析不同甲狀腺功能AMI患者的復(fù)合心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險。Kaplan-Meier 法構(gòu)建患者生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗。采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者基線資料的比較見表1。

表1 三組患者基線資料的比較[例（%）]

2 569例AMI患者，平均（61.13±11.92）歲，男性1 969例（76.64%），女性600例（23.36%）。三組患者相比，甲減組患者年齡較大、女性比例高（P均＜0.05），TSH水平較高（P＜0.05）；甲亢組患者吸煙、心率快、心原性休克、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）比例高（P均＜0.05），F(xiàn)T4、肌酸激酶同工酶均較高（P均＜0.05）。

三組患者隨訪1年的臨床不良事件比較（表2）：隨訪1年期間，共594例（23.1%）患者發(fā)生復(fù)合心血管不良事件，其中甲功正常組433例（21.3%），甲減組133例（30.9%），甲亢組28例（27.5%），三組間差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）?？?cè)蛩劳雎蕿?.6%，甲減組和甲亢組較甲功正常組全因死亡率更高（P=0.004）；甲減組的心力衰竭發(fā)生率顯著高于其他兩組（P=0.004）。三組心肌梗死發(fā)生率、再次血運重建率和腦卒中發(fā)生率無顯著差異。Kaplan-Meier生存曲線分析表明，無復(fù)合心血管不良事件（log-rank P＜0.001）的生存率在甲減組患者更低（圖 1）。

表2 三組患者隨訪1年的臨床不良事件比較[例（%）]

圖1 三組間無復(fù)合心血管事件的Kaplan-Meier生存曲線比較（log-rank檢驗，P＜0.001）

Cox回歸分析甲減、甲亢組患者相對于甲功正常組患者不良心血管事件風(fēng)險比（表3、4）：單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，與甲功正常組患者相比，甲減組復(fù)合心血管不良事件、全因死亡、再次血運重建和心力衰竭的風(fēng)險顯著增高；甲亢組全因死亡風(fēng)險增加。多因素Cox回歸模型校正了其他協(xié)變量后表明，與甲功正常組患者相比，甲減組患者發(fā)生復(fù)合心血管不良事件風(fēng)險高（HR=1.337，95%CI：1.097～1.630，P=0.004）。同時，甲狀腺功能減退與血運重建（HR=1.648，95%CI：1.047～2.595，P=0.031） 和 心 力 衰 竭（HR=1.382，95%CI：1.066～1.792，P=0.014）風(fēng)險增高有關(guān)。與甲功正常組相比，甲亢組復(fù)合心血管不良事件及各組終點事件發(fā)生風(fēng)險無顯著增加（P均＞0.05）。

表3 單因素Cox回歸分析甲減組、甲亢組患者相對于甲功正常組患者不良心血管事件風(fēng)險比

表4 多因素Cox回歸分析甲減組、甲亢組患者相對于甲功正?；颊卟涣夹难苁录L(fēng)險比

3 討論

甲狀腺功能異常和AMI均有較高發(fā)病率。既往研究顯示，甲狀腺功能減退狀態(tài)AMI患者可能預(yù)后更差[9,10,14]。但其中大部分研究為單中心研究，僅評價了單個甲狀腺激素而不是全部甲狀腺功能指標(biāo)的作用。本研究采集AMI患者全部甲狀腺功能指標(biāo)，評估了甲狀腺功能對AMI患者心血管事件的預(yù)測作用。結(jié)果顯示，甲狀腺功能減退與復(fù)合心血管不良事件、再次血運重建和心力衰竭相關(guān)，且獨立于其他傳統(tǒng)的危險因素，提示甲狀腺功能減退狀態(tài)是AMI患者心血管事件的獨立預(yù)后因素。既往研究也報道了甲狀腺功能減退與心臟不良結(jié)局密切相關(guān)，尤其是在TSH較高的患者[15]。但一項以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查顯示，甲狀腺功能減退對心力衰竭患者的不良預(yù)后無獨立預(yù)測作用[16]?？赡苁怯捎谄浼谞钕俟δ軠p退患者比例較低（n= 237，5%），明顯低于本研究樣本以及其他研究人群中甲狀腺功能減退患者比例。

本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退狀態(tài)與全因死亡之間并無獨立相關(guān)，但觀察到甲狀腺功能減退患者中心力衰竭發(fā)病率明顯增高。不過隨訪時間僅有12個月，無法得知患者的遠(yuǎn)期結(jié)局。本研究還發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)對全因死亡無獨立預(yù)測作用，這與以往一些研究結(jié)果一致[16]。雖然本研究中甲亢組基線數(shù)據(jù)中STEMI及心原性休克發(fā)生率較對照組高，但最終并未影響患者臨床結(jié)局。但也有研究提示，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)是心臟事件、死亡率和心房顫動發(fā)生的重要危險因素[17-18]。研究的不一致可能是由于在本研究中，將出院時β受體阻滯劑的使用納入了多因素分析。由于本研究中甲亢組患者中β受體阻滯劑的應(yīng)用率（58.8%）遠(yuǎn)低于以往的研究，而納入分析后，消除了β受體阻滯劑低應(yīng)用率對這些患者心血管預(yù)后的負(fù)面影響，因而導(dǎo)致在多因素Cox分析進(jìn)行校正分析后，甲狀腺功能狀態(tài)和全因死亡之間的相關(guān)性消失。

本研究中AMI患者甲狀腺功能減退狀態(tài)對不良結(jié)局的預(yù)后影響有一系列原因。既往動物實驗顯示，甲狀腺激素水平降低導(dǎo)致心肌細(xì)胞基因表達(dá)發(fā)生變化[19]，增加心肌梗死面積，延緩心肌損傷的恢復(fù)，加重梗死后心室重塑，惡化左心室功能，尤其是舒張功能[3-4]。此外，甲狀腺功能減退通常伴血脂異常，并與動脈粥樣硬化和高血壓密切相關(guān)[20]。不過還需要進(jìn)一步的研究來闡明甲狀腺功能減退獨立預(yù)測AMI人群不良結(jié)局的機(jī)制。

本研究優(yōu)勢在于使用了中國AMI人群多中心前瞻性隊列研究的數(shù)據(jù)，包含了全國各地不同級別醫(yī)院的患者信息。但研究也有一定局限性：使用了從病歷中提取的信息，其完整性和準(zhǔn)確性依賴于醫(yī)生的書寫，因此不能排除錯誤的可能。研究只檢測了住院期間單次甲狀腺功能狀態(tài)，缺乏后續(xù)的評估數(shù)據(jù)。考慮到AMI患者甲狀腺激素水平的動態(tài)變化，本研究在探索甲狀腺功能狀態(tài)與AMI之間關(guān)系上仍有局限性。此外，本研究是一項觀察性研究，還需要更多的包含干預(yù)措施的研究來明確這種相關(guān)性。

總之，本研究表明，在AMI患者中甲狀腺功能減退與心血管事件風(fēng)險增加存在相關(guān)性，對再次血運重建和心力衰竭有獨立預(yù)測價值，同時提示對甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行篩查可能有助于改進(jìn)AMI患者危險分級和治療。鑒于甲狀腺功能異常的高發(fā)病率，具有重要的臨床價值。后續(xù)還需要進(jìn)一步研究來闡明針對甲狀腺功能異常的治療是否能改善這些患者的臨床預(yù)后。