劉彥合,宋杰峰,李慧,葉曉誼,曾祥勇

胃癌屬臨床常見惡性腫瘤，流行病學調(diào)查顯示，其起源于胃黏膜上皮，男性發(fā)病率僅次于肺癌、前列腺癌，男女發(fā)病率之比為1.5～2.5∶1，與幽門螺桿菌感染、家族遺傳、地域差異、飲食、性別等因素有關(guān)[1]。有資料顯示，局限于胃壁黏膜層的胃癌早期手術(shù)治療后5年生存率高于晚期患者，但大部分患者一經(jīng)診斷即為晚期，早期診斷率<10%，導致5年生存率約為20%左右[2]。既往報道稱胃癌篩查方法包括影像學及內(nèi)鏡檢查、靜脈采血化驗，其中影像學檢查操作復雜，對人體存在輻射性，費用高，準確度低于胃鏡檢查，故胃早癌大規(guī)模篩查中難以推廣；內(nèi)鏡檢查窄帶成像技術(shù)雖可實現(xiàn)對胃局部粘膜的細微觀察，但具有侵入性，患者存在一定痛苦，且花費較高，致使患者依從性較差，臨床應用受限；而采集外周血行腫瘤標志物化驗，取材容易，操作便捷，花費較低，且諸多腫瘤標志物特異性較高，故在胃癌大規(guī)模篩查中具有可行性[3]。目前臨床上諸多傳統(tǒng)腫瘤標志物已被廣泛用于早期胃癌普查及篩查，包括癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、糖鏈抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)、糖鏈抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)等，在臨床應用中發(fā)現(xiàn)單項檢測特異性、敏感性、準確度偏低，易漏診[4]?；诖?，本文主要探討CEA、CA19-9、CA242、CA724聯(lián)合檢測診斷胃癌的特異性、敏感性，旨在早期發(fā)現(xiàn)胃癌，為其臨床診治提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年12月至2018年12月于我院收治的84例胃癌患者為A組，另選取同期收治的58例胃良性疾病者和58例健康體檢者分別設(shè)為B、C組。上述所有對象均對本研究知情，且簽署同意書，獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。其中A組男55例，女29例，年齡18～84(57.73±10.24)歲，病程2～12(5.18±1.20)年；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期33例，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例；組織學分型：印戒細胞癌14例，乳頭狀腺癌58例，粘液腺癌2例，管狀腺癌1例，特殊類型胃癌9例。B組男38例，女20例，年齡18～80(56.87±10.02)歲，病程1～11(5.10±1.05)年；疾病類型：胃潰瘍19例，慢性萎縮性胃炎18例，胃息肉21例。C組男36例，女22例，年齡18～78(55.79±9.83)歲。三組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①胃癌：符合《食管癌和胃癌治療指南》[5]中胃癌診斷標準，均經(jīng)胃鏡、CT、B超等檢查，經(jīng)病理診斷確診；無其他部位原發(fā)癌；無化療、放療及免疫治療史；年齡>18歲；②胃良性疾?。壕?jīng)病理組織學檢查確診為胃良性疾?。粺o其他部位腫瘤；年齡>18歲；③健康體檢者：既往無嚴重心、腦、肝、肺、腎等原發(fā)性疾病，相關(guān)檢查均處于正常范圍；年齡>18歲。

1.2.2 排除標準 ①伴重要臟器功能障礙；②合并精神疾患者；③合并敗血性休克、出血性休克、心肌梗死等疾?。虎苤囟葼I養(yǎng)不良；⑤妊娠、哺乳期婦女。

1.3 方法

采用真空采血管抽取所有研究對象空腹靜脈血5 mL，自然凝集0.5 h，4 ℃離心機2 500 rpm離心10 min后吸取上清液，于-20 ℃條件下備測。采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀(ADVIA CENTAUR型，德國拜爾公司)，以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定CEA，放射免疫法測定CA242，電化學發(fā)光法測定CA724、CA19-9，試劑盒均購自美國BAYER公司。血清腫瘤標志物參考值范圍：①CEA：0～5 μg/L；②CA242：0～12 U/mL；③CA19-9：0～39 U/mL；④CA724：0～6 U/mL。聯(lián)合檢測時，多項指標中任一項陽性則為陽性，各項指標均為陰性則為陰性。

1.4 觀察指標

對比三組CEA、CA19-9、CA242、CA724水平，分析胃癌不同分期患者上述血清腫瘤標志物水平，并觀察上述血清腫瘤標志物對胃癌的預測價值，探討血清CEA、CA19-9、CA242、CA724聯(lián)合診斷胃癌的敏感性與特異性。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 三組血清腫瘤標志物水平比較

A組CEA、CA19-9、CA242、CA724均顯著高于B、C組(P<0.05)，B組上述血清腫瘤標志物較C組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 胃癌不同分期患者血清腫瘤標志物水平比較

胃癌Ⅰ期患者CEA、CA19-9、CA242、CA724顯著高于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者(P<0.05)，Ⅱ期患者上述指標均顯著高于Ⅲ、Ⅳ期者(P<0.05)，Ⅲ期患者上述指標均顯著高于Ⅳ期者(P<0.05)，見表2。

表1 三組血清腫瘤標志物水平比較

注：#采用Welch穩(wěn)健方差分析；與A組比較，①P<0.05

表2 胃癌不同分期患者血清腫瘤標志物水平比較

注：#采用Welch穩(wěn)健方差分析；與Ⅰ期比較，①P<0.05；與Ⅱ期比較，②P<0.05；與Ⅲ期比較，③P<0.05

2.3 血清腫瘤標志物對胃癌的預測價值

經(jīng)ROC曲線處理，結(jié)果顯示血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA242、CA724對胃癌均有一定預測價值，曲線下面積分別為0.807、0.764、0.823、0.816，見表3及圖1～4。

2.4 血清腫瘤標志物聯(lián)合診斷胃癌敏感性與特異性分析

血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA242、CA724聯(lián)合診斷胃癌靈敏度為94.05%，特異度為63.79%，見表4。

表3 血清腫瘤標志物對胃癌的預測價值

注：*采用Fisher精確檢驗

圖1 血清CEA預測胃癌的ROC曲線 圖2 血清CA19-9預測胃癌的ROC曲線

圖3 血清CA242預測胃癌的ROC曲線 圖4 血清CA724預測胃癌的ROC曲線

表4 血清腫瘤標志物聯(lián)合診斷胃癌敏感性與特異性分析

3 討論

據(jù)報道，目前國內(nèi)胃癌缺少早期診斷方法，大部分患者就診時已處于中晚期，早期患者約為10%左右，手術(shù)切除率及5年生存率均較低，如何提高胃癌早期診斷率、減少患者死亡率已成為臨床迫切需要解決的問題[6-7]。既往報道稱氣鋇雙重造影、胃鏡、CT等影像學檢查費用較高，難以發(fā)現(xiàn)微小病灶，在胃癌早期診斷、復發(fā)轉(zhuǎn)移及療效評估等方面存在一定限制；而腫瘤標志物檢測作為臨床常用輔助檢查手段，因檢查快速、方便、便捷、無創(chuàng)等優(yōu)勢已被廣大患者所接受[8]。腫瘤標志物往往存在于惡性腫瘤組織中，通過多種方法檢測腫瘤患者血液、組織等來獲知其水平，其量、陽性率變化能有效判斷腫瘤是否存在、生長情況(包括腫瘤大小、浸潤深度、復發(fā)轉(zhuǎn)移等)及臨床治療效果。目前關(guān)于胃癌血清腫瘤標志物的研究報道較多，有資料顯示，臨床應用較為普遍的包括CEA、CA19-9、CA242、CA724等，均可反映胃癌病情進展情況，對胃癌預后判斷具有重要意義[9]。

CEA屬糖類蛋白癌胚抗原，存在于胚胎組織中，正常情況下血清中CEA含量極少，機體出現(xiàn)腫瘤時其血清中含量上升。Fan B[10]等發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中CEA敏感性高達51.2%，其水平與胃癌臨床分期密切相關(guān)。高文華[11]等認為胃癌患者血清中CEA與TNM分期、漿膜浸潤、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)密切相關(guān)，并可評價患者化療療效(CEA下降>50%，或降至正常范圍且持續(xù)≥1個月，則判斷治療有效；若治療后呈持續(xù)增高趨勢，則顯示預后不良)，證實血清CEA可反映胃癌病情進展，在胃癌早期診斷中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，A組CEA明顯高于B、C組，隨著胃癌臨床分期的增加，血清CEA呈升高趨勢；而CEA對胃癌有一定預測價值，曲線下面積為0.807，高于Yao L[12]等報道結(jié)果，可能原因如下：①早期病例數(shù)收集較少、Ⅲ、Ⅳ期病例數(shù)較多；②CEA多克隆抗體易與樣品中其他抗原結(jié)合，導致假陽性結(jié)果增多，檢測敏感性增加。

CA19-9屬糖類大分子蛋白，于血清中以唾液粘蛋白形式存在，能特異性結(jié)合胃腸道癌細胞表面受體，屬胃腸道腫瘤相關(guān)抗原，其血清檢測已被廣泛應用于癌癥患者輔助診斷中。有報道稱胃癌患者血清中CA19-9存在過度表達，其血清含量高低與胃癌患者是否屬于晚期有關(guān)，且與患者生存期呈負相關(guān)[13]。Guo J[14]等報道胃癌患者血清中CA19-9敏感性為31.5%～68.0%，其水平與患者臨床TNM分期呈正相關(guān)。另有報道稱胃癌患者血清中CA19-9陽性率僅達21.7%～40.5%，其水平隨TNM分期遞增而上升[15]。本研究結(jié)果顯示，A組CA19-9明顯高于B、C組，隨著胃癌臨床分期的增加，血清CA19-9呈上升趨勢，而CA19-9預測胃癌的曲線下面積為0.807，與大量文獻資料[16-17]顯示的數(shù)據(jù)基本一致。

CA242屬于粘蛋白類糖蛋白，為新型腫瘤相關(guān)抗原，最早用于篩查肺癌、胰腺癌、大腸癌，其他癌癥患者血清中也存在CA242過度表達；而正常人血清中期表達水平極低。Zhao LY[18]等報道發(fā)現(xiàn)血清中CA242濃度與腫瘤大小、惡性程度、浸潤范圍等因素有關(guān)，其檢測胃癌敏感性高達25%～60%。徐鑫[19]等報道CA242預測胃癌的靈敏度達70.00%，特異度為73.33%。本研究結(jié)果顯示，A組CA242明顯高于B、C組，隨著胃癌臨床分期的增加，血清CA242呈上升趨勢，而CA242預測胃癌的曲線下面積為0.823，證實其在胃癌早期診斷中具有重要作用。

CA724屬腫瘤糖蛋白抗原，由單抗B72.3識別，屬高相對分子質(zhì)量粘蛋白類癌胚抗原性質(zhì)腫瘤標志物。Chen XZ[20]等發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中CA724存在較高表達，敏感性、特異性分別為67.3%、78.9%，而良性腫瘤患者和健康人群血清中CA724含量極低。Assmar M[21]等認為，血清CA724與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可反映胃癌患者體內(nèi)腫瘤負荷，在胃癌早期診斷及復發(fā)監(jiān)測中意義重大。本研究結(jié)果顯示，A組CA724明顯高于B、C組，隨著胃癌臨床分期的增加，血清CA724呈升高趨勢；而CA724對胃癌有一定預測價值，曲線下面積為0.816，這與上述報道結(jié)論相似，證實血清CA724對胃癌早期輔助診斷具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA242、CA724聯(lián)合診斷胃癌靈敏度為94.05%，這與Shimada H[22]等研究結(jié)論相似。譚祥[23]通過對120例胃癌患者進行系統(tǒng)研究，也發(fā)現(xiàn)胃癌分期越高，CA724、CEA、CA242、CA19-9水平越高，單項血清腫瘤標志物檢查結(jié)果的陽性率也越高，證實病情越嚴重，血清標志物對該疾病的判斷越準確；而上述指標聯(lián)合診斷肺癌準確度為80.00%，靈敏度為98.18%，這與本研究結(jié)論相似。本研究顯示，聯(lián)合檢測的特異度仍然較差，可能是因本研究采用并聯(lián)陽性診斷的方法，提高了靈敏度，特異度則相應降低。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對胃癌的特異性腫瘤相關(guān)抗原，胃癌特異性抗原還有待今后進一步研究。

綜上，血清CEA、CA19-9、CA242、CA724聯(lián)合檢測對早期胃癌診斷具有重要的應用意義，值得臨床積極推廣。但本文樣本量偏小，未分析上述指標2聯(lián)、3聯(lián)診斷胃癌的效能，且未評估上述指標對胃癌轉(zhuǎn)移及預后的判斷價值，故有待今后深入調(diào)查研究。