鄒香妮,遲文成,唐寅,張敏

膽管癌起源于膽管內(nèi)皮，據(jù)報道[1]發(fā)病率占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%。相較于其他惡性腫瘤更易發(fā)生早期淋巴轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常預(yù)后較差。目前，根治手術(shù)是可能治愈膽管癌的唯一手段[2]，但相關(guān)報道顯示，由于缺乏早期典型癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已處于進(jìn)展期，失去根治手術(shù)的機(jī)會[3]。以化療為主的姑息治療是膽管癌臨床治療的主要手段，旨在延緩病情、延長生存期。有研究指出[4-5]，持續(xù)腹腔熱灌注化療(continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy,CHPPC)可利用熱效能及腹腔高濃度化療藥物不可逆性殺死腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，與常規(guī)化療相比更具優(yōu)勢。但目前，CHPPC多用于胃癌治療[6-7]，在膽管癌患者中的應(yīng)用研究仍較為缺乏。本研究以80例進(jìn)展期膽管癌患者作為研究對象，觀察CHPPC治療進(jìn)展期膽管癌患者的緩解率與隨訪結(jié)果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合《膽管癌診斷與治療-外科專家共識》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)術(shù)后病理或穿刺活檢證實為進(jìn)展期膽管癌，均Ⅲ期和Ⅳ期；②初診、初治患者，入組前無相關(guān)治療史；③卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評分≥70分；④年齡18～70歲；⑤簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①伴明顯臟器功能異常者；②有出血傾向者；③存在明顯手術(shù)或化療禁忌證者；④對化療藥物過敏者；⑤伴其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；⑥因各種原因未完成全程治療者與失訪者。

1.1.3 研究對象

選取本院2015年1月至2018年4月收治的膽管癌患者80例進(jìn)行前瞻性研究，符合上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。用電腦隨機(jī)編號后將單數(shù)號選入實驗組、雙數(shù)號選入對照組，各40例。兩組一般資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均予膽管癌姑息性切除術(shù)，并結(jié)合實際情況聯(lián)合腹腔鏡下腹腔探查術(shù)、膽管探查、T管引流、淋巴結(jié)局部切除術(shù)。

對照組：于術(shù)后4周開始采取常規(guī)靜脈化療，化療方案SOX：①奧沙利鉑(生產(chǎn)批號：20110408；生產(chǎn)單位：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)：靜脈滴注，130 mg/m2，2 h內(nèi)滴完，d1；②替吉奧(生產(chǎn)批號：20110718，生產(chǎn)單位：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)：80 mg/m2/d，分2次口服，d1～14。每21 d為一個化療周期，共治療6個周期。使用奧沙利鉑前予常規(guī)止吐、護(hù)胃治療，出現(xiàn)Ⅱ度以上骨髓抑制時予相應(yīng)支持治療。若出現(xiàn)拒絕化療、疾病進(jìn)展、無法耐受不良反應(yīng)等情況時停止化療。

表1 兩組一般資料的比較

實驗組：于術(shù)后第1天開始予以CHPPC：檢查腹腔及吻合口，腹腔內(nèi)置入灌注導(dǎo)管，其中入口管2個，分別放于肝膈面和脾臟前方，位于臍與髂前上棘連線中外1/3處；出口管2個，分別置入盆腔，位于肋弓下方4指與鎖骨中線相交處。用內(nèi)交叉置管法使熱灌注液體充盈整個腹腔。4 L灌注液循環(huán)灌注，速度約500 mL/min，加入化療藥物后將灌注液加熱至43 ℃，連接專用循環(huán)通路與預(yù)置灌注管形成密閉環(huán)路，使灌注液流入腹腔并持續(xù)循環(huán)，持續(xù)90 min。同時予鹽酸哌替啶+鹽酸異丙嗪進(jìn)行止痛，灌注速度約500 mL/min。CHPPC隔日1次，3次為1個療程，共6個療程。治療期間密切監(jiān)測患者生命體征變化，出現(xiàn)腹部不適時可調(diào)慢灌注速度。化療后予止吐、保肝等對癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效

參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]于完成治療后第2 d評價近期療效，分為完全緩解(腫瘤消失>1個月)、部分緩解(腫瘤最大垂直徑及最大直徑乘積縮小50%及以上，持續(xù)1個月)、穩(wěn)定(腫瘤最大垂直徑及最大直徑乘積縮小<50%，增大<25%，持續(xù)1個月)和進(jìn)展(腫瘤最大垂直徑及最大直徑乘積增大>25%)。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/n×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)

按美國癌癥研究所化療毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[10]觀察不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷，根據(jù)嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ級。

1.3.3 隨訪

對2組進(jìn)行隨訪，患者每3個月回院進(jìn)行復(fù)查，截至2018年11月。比較2組總生存期(至隨訪截止時間仍存活患者則按總隨訪時間計)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效

實驗組緩解率67.50%，高于對照組42.50%(P<0.05)，見表2。

2.2 不良反應(yīng)

實驗組白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，其余不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 兩組緩解率比較 [n(%)]

表3 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

2.3 隨訪結(jié)果

兩組患者均完成隨訪，實驗組總生存期(11.64±2.85)個月，顯著長于對照組(9.12±2.17)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rankP=0.002)。

圖1 兩組的Kaplan-Meier總生存曲線圖

3 討論

進(jìn)展期膽管癌患者多失去手術(shù)機(jī)會，姑息性切除術(shù)僅起到膽道引流、緩解癥狀的作用，臨床多采取化療，但文獻(xiàn)報道的化療緩解率不足50%[11]。本研究實驗組采用CHPPC，并以常規(guī)靜脈化療作為對照，結(jié)果顯示，實驗組緩解率由42.50%提高至67.50%，效果顯著。CHPPC將化療藥物灌注至腹腔，可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，與靜脈化療相比，對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用更具針對性，故緩解率獲得提高[12]。有研究指出[13-14]，CHPPC提高化療藥物敏感性，并增加細(xì)胞膜通透性，從而加強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。也有研究認(rèn)為[15-16]，CHPPC可增加腫瘤細(xì)胞的無氧酵解，降低癌細(xì)胞耐藥性。此外，CHPPC還具有熱療效果，可通過其產(chǎn)生的熱效應(yīng)改善腫瘤血供，使化療藥物向腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步滲透，局部藥物濃度是血清濃度的10倍以上[17-18]，這是靜脈化療無法達(dá)到的效果，故CHPPC治療膽管癌的療效優(yōu)于靜脈化療。Kusamura S[19]的研究認(rèn)為，CHPPC的熱效應(yīng)可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子對具有骨髓起到良性刺激作用，從而在一定程度上保護(hù)機(jī)體免疫功能及骨髓。劉鵬飛[20]則認(rèn)為，在CHPPC治療過程中進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向液體治療可進(jìn)一步提高患者機(jī)體氧供需平衡，并改善組織灌注，值得臨床借鑒。本研究由于技術(shù)方面的不足，目前尚無法進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向液體治療，為研究不足之處，有待后續(xù)驗證。

不良反應(yīng)是化療不可避免的問題，本研究中實驗組白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能損傷發(fā)生率均較對照組低，可能與灌注液加熱至43 ℃后可在一定程度上保護(hù)正常組織、誘導(dǎo)產(chǎn)生具有骨髓刺激作用的細(xì)胞因子加強(qiáng)可機(jī)體免疫等有關(guān)[21]。證據(jù)表明，CHPPC可延長化療藥物與癌細(xì)胞接觸時間，強(qiáng)化藥物殺傷效果，且藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝，故全身不良反應(yīng)較靜脈化療減輕[22-23]。也有專家認(rèn)為，CHPPC較靜脈化療的毒副反應(yīng)更低，與腹膜-血漿屏障可在一定程度上減緩化療藥物的吸收、延長藥物作用時間、降低血藥濃度等有關(guān)[24]。Owusu-Agyemang P[25]認(rèn)為，CHPPC由于會直接接觸腸管，故惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)會增加。本研究中，兩組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，與上述研究結(jié)論相悖，考慮與止吐藥物、患者年齡等因素有關(guān)。

綜上，CHPPC治療進(jìn)展期膽管癌具有局部藥物濃度高、保護(hù)正常組織的優(yōu)勢，相較常規(guī)靜脈化療可提高緩解率、減輕不良反應(yīng),患者生存期相對延長，從有效性與安全性角度考慮均優(yōu)于靜脈化療，可在進(jìn)展期膽管癌患者中推廣。