吳常明， 錢樹苑， 黃 舒， 肖 雄， 方志明， 黃小冰， 黃申暉， 劉建南

氣管支氣管曲霉病是侵襲性肺曲霉病的一種亞型。目前關(guān)于非經(jīng)典免疫功能缺陷者氣管支氣管曲霉病的報(bào)道有限。但近年來(lái)隨著接受支氣管鏡檢查人群的增加，本病逐漸被認(rèn)識(shí)，引起臨床重視?，F(xiàn)報(bào)道8例病理確診的非經(jīng)典免疫功能缺陷者氣管支氣管曲霉病臨床資料，分析如 下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析福建漳州正興醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院2016年1月- 2018年5月資料完整并明確診斷的8例侵襲性氣管支氣管曲霉病患者的臨床資料。納入患者診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①經(jīng)支氣管鏡氣管黏膜組織活檢標(biāo)本病理學(xué)檢查見(jiàn)曲霉菌絲；②胸部CT影像僅僅表現(xiàn)為氣管支氣管僵硬或管壁增厚，沿支氣管分布結(jié)節(jié)影、片狀影及樹芽征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)存在基礎(chǔ)疾病，如中性粒細(xì)胞缺乏（腫瘤放化療），造血干細(xì)胞和實(shí)體器官移植，免疫缺陷?。ㄟz傳或繼發(fā)性），糖皮質(zhì)激素使用的患者；②年齡小于14歲。

1.2 方法

查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對(duì)納入研究對(duì)象整理其詳盡住院病歷。依據(jù)住院資料收集基礎(chǔ)疾病情況、臨床癥狀及主要體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、支氣管鏡表現(xiàn)及影像學(xué)檢查、微生物培養(yǎng)結(jié)果、病理檢查、治療方案及結(jié)果，并予出院后門診隨訪。對(duì)納入病例進(jìn)行編號(hào)（1～8號(hào)）。半乳甘露聚糖（GM）測(cè)定儀器為Bio-rad，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA），試劑為PLATELIATM曲霉抗原檢測(cè)試劑盒；血清GM陽(yáng)性臨界值為0.5 μg/ L，肺泡灌洗液GM陽(yáng)性臨界值為1.0 μg/ L。影像結(jié)果及病理檢查均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像診斷醫(yī)師及病理醫(yī)師進(jìn)行重新判讀并獲取高清影像及病理圖 片。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本組8例侵襲性氣管支氣管曲霉病，男7例，女1例；年齡為38～77歲，平均（59±13）歲；5例合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）（2例長(zhǎng)期吸入激素），3例無(wú)基礎(chǔ)??；發(fā)病時(shí)間4～10 d，平均（7.6±2.3）d；8例均發(fā)熱，最高體溫為37.8～40.0 ℃，平均（38.5±0.8）℃；8例患者均出現(xiàn)咳嗽、咯痰，且以黃膿痰為主；活動(dòng)后明顯氣喘7例，其中合并COPD的5例患者以頑固性氣喘（明顯喘憋或窒息感）為特點(diǎn)；無(wú)咯血，無(wú)胸痛；聲音嘶啞2例；查體胸部體征以兩肺廣泛呼氣相哮鳴音為主，其中聞及明顯哮鳴音6例。見(jiàn)表 1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)升高7例，為（11.1～46.8 ）×109/L，平均（20.1±12.3）×109/L，正常1例；血紅蛋白及血小板值均在正常范圍。8例C反應(yīng)蛋白均升高，為44.0～246.0 mg/L，平均（154.7±80.0）mg/ L；降鈣素原為0.037～0.34 μg/L，平均（0.16±0.12 ）μg/ L。腦鈉肽（BNP）值僅1例明顯升高（3 059 ng/ L），余7例基本正常。白蛋白值32.3～44.8 g/L，平均（37.1±4.0）g/ L。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素值均在正常范圍。血清G試驗(yàn)測(cè)定4例升高，為123～326 ng/L，平均（227±83）ng/ L；血清GM測(cè)定5例升高，為1.02～3.76 μg/ L，平均（2.16±1.0）μg/ L；肺泡灌洗液GM測(cè)定均升高，為1.02～2.89 μg/ L，平均（1.98±0.61）μg/ L。見(jiàn)表 1。

2.3 胸部CT、支氣管鏡、微生物及病理檢查

8例患者均行胸部CT檢查，其中6例高分辨CT薄層掃描。胸部CT影像中氣管支氣管管壁增厚6例，樹芽征6例，分布不規(guī)則結(jié)節(jié)影4例，沿支氣管分布片狀影或結(jié)節(jié)影4例，氣管支氣管僵硬3例，近端支氣管擴(kuò)張3例，空洞影1例，未見(jiàn)暈征、反暈征、空氣新月征。支氣管鏡檢查見(jiàn)管腔狹窄1例，氣管支氣管管壁白色偽膜5例，氣管支氣管黏膜充血8例，管內(nèi)見(jiàn)膿性分泌物7例，氣管支氣管黏膜白色結(jié)節(jié)狀物4例。合格痰培養(yǎng)曲霉生長(zhǎng)4例（每例患者均為2次陽(yáng)性），支氣管鏡吸引痰培養(yǎng)曲霉生長(zhǎng)7例，灌洗液培養(yǎng)曲霉生長(zhǎng)僅1例，灌洗液找真菌菌絲陽(yáng)性6例。培養(yǎng)結(jié)果以煙曲霉為主，8例患者支氣管黏膜活檢特殊染色曲霉菌絲及曲霉孢子陽(yáng)性。見(jiàn)表1。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

8例患者初始應(yīng)用廣譜抗生素治療，均治療無(wú)效。明確診斷氣道侵襲性曲霉病時(shí)間3～13 d，平均（5.5±3.2）d?？骨怪委煼桨福悍⒖颠蜃⑸湟海ㄊ讋? mg/kg，1次/12 h，維持劑量4 mg/ kg，1次/12 h）治療4例；伏立康唑注射液（首劑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量 4 mg/ kg，1 次/12 h）聯(lián)合兩性霉素B（采用從小劑量維持25 mg/d）治療2例；卡泊芬凈（第1天單次70 mg負(fù)荷劑量，隨后每天單次50 mg）治療1例；兩性霉素B（采用從小劑量維持25～30 mg/d）治療1 例。8例患者靜脈抗真菌療程平均約21 d，后逐漸改為口服（伏立康唑片200 mg，1次/12 h）序貫3～6個(gè)月。輔助通氣：無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)3例，有創(chuàng)呼吸機(jī)2例。住院時(shí)間15～28 d，平均（21.3±4.0）d。治療結(jié)果：治愈7例，死亡1例（呼吸衰竭并感染性休克）。見(jiàn)表1。

表1 8例氣管支氣管曲霉病患者臨床資料Table 1 Clinical data of eight patients with invasive tracheobronchial aspergillosis

3 討論

侵襲性肺曲霉病可分為血管侵襲性曲霉病和氣管支氣管曲霉病。氣管支氣管曲霉病目前沒(méi)有明確的定義，是侵襲性肺曲霉病的一種類型。免疫功能受損患者氣管支氣管曲霉病占侵襲性肺曲霉病的14%～34%[1-2]。本病無(wú)明顯特異性表現(xiàn)，早期診斷較為困難，容易導(dǎo)致誤診及漏診。本病進(jìn)展較快，如不及時(shí)診治，易致患者死亡。免疫功能正常者氣管支氣管曲霉病較少發(fā)生，僅有少量報(bào)道[3-4]。

氣管支氣管曲霉病的高危因素與侵襲性肺曲霉病相似，多見(jiàn)于經(jīng)典免疫抑制宿主。據(jù)2016年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）曲霉病診治指南更新版指出，經(jīng)典免疫抑制宿主包括：持續(xù)中性粒細(xì)胞缺乏，造血干細(xì)胞和實(shí)體器官移植，免疫缺陷病（遺傳或繼發(fā)性），糖皮質(zhì)激素使用等[5]。因惡性腫瘤生存期延長(zhǎng)，免疫抑制藥物廣泛使用，AIDS及肺移植患者逐漸增加，氣管支氣管曲霉病也伴隨增加。分別見(jiàn)報(bào)道：2例氣管支氣管曲霉病中1 例為肺癌術(shù)后化療患者[6]，4例中食管癌和肺癌各1例[7]，19例中有16例為惡性腫瘤[8]。Karnak等[9]總結(jié)121例本病中免疫功能缺陷90例。近年來(lái)因認(rèn)識(shí)及診斷水平的提高，非經(jīng)典免疫抑制宿主發(fā)生氣管支氣管曲霉病較以往增加，其高危因素主要包括COPD、糖尿病等。本組8例患者5例合并COPD；文獻(xiàn)報(bào)道的10例中， 3例有糖尿病[10-14]。這類患者往往需臨床更加重視。

氣管支氣管曲霉病的呼吸道癥狀及全身癥狀均無(wú)明顯特異性，多呈急性表現(xiàn)。本組8例均呈急性發(fā)病，發(fā)病時(shí)間＜10 d。其中1例從發(fā)病到需應(yīng)用有創(chuàng)呼吸機(jī)僅5 d，疾病進(jìn)展非常迅速。最常見(jiàn)的癥狀為呼吸困難、咳嗽、咯黃膿痰及發(fā)熱，尤其以進(jìn)行性加重的呼吸困難（喘憋）較為突出。這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11，13]。本組5例患者在入院后1 周內(nèi)均予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，此前應(yīng)用甲潑尼龍對(duì)癥處理后緩解不明顯。另外呼吸道癥狀咳嗽、咯痰較為明顯，尤其是咯黃膿痰，部分患者常訴痰黏稠無(wú)法咯出。本病常出現(xiàn)發(fā)熱，本組臨床資料主要以中等度發(fā)熱為主?？┭靶赝瓷僖?jiàn)。體征無(wú)特異性，最常見(jiàn)的是呼氣相哮鳴 音。

實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部CT表現(xiàn)：白細(xì)胞及C反應(yīng)蛋白，部分患者病初可完全正常，隨疾病惡化后可在短時(shí)間內(nèi)明顯升高。本組患者4入院時(shí)白細(xì)胞數(shù)及C反應(yīng)蛋白均正常，僅3 d后白細(xì)胞數(shù)及C反應(yīng)蛋白突然明顯升高（前1 d復(fù)查仍正常）。這可能是氣管支氣管曲霉病炎性指標(biāo)變化的一個(gè)特點(diǎn)。8例患者肝腎功能檢查基本正常。微生物培養(yǎng)以煙曲霉為主。2016年IDSA曲霉病診治指南更新版[5]強(qiáng)烈推薦血清及肺泡灌洗液GM檢測(cè)作為診斷侵襲性肺曲霉病的精確生物標(biāo)志物。結(jié)合本組臨床資料提示，肺泡灌洗液GM值較血清GM值陽(yáng)性率更高。本病胸部CT常見(jiàn)表現(xiàn)為氣管支氣管壁增厚，氣管走行僵硬，沿支氣管分布的結(jié)節(jié)影或片狀浸潤(rùn)影，近端支氣管擴(kuò)張，樹芽征等。這與其他報(bào)道相似[15-17]。既往常常被認(rèn)為血管侵襲性肺曲霉病特征性的胸部CT征像，如暈征、反暈征及新月征在氣管支氣管曲霉病中較少見(jiàn)。本病早期胸部CT檢查可無(wú)任何異常，Wu等[8]報(bào)道的19例氣管支氣管曲霉病，11例胸部影像無(wú)明顯異常。

支氣管鏡檢查對(duì)本病的診斷非常重要，本組資料提示內(nèi)鏡下較為特征性表現(xiàn)為：支氣管壁附著白色或灰白色偽膜及白色結(jié)節(jié)狀物，支氣管黏膜腫脹充血，單發(fā)或多發(fā)黏膜表面潰瘍同時(shí)附著黃膿痰，受侵犯的氣道黏膜外觀不規(guī)則及管腔狹窄。這與陳林桂等[18]報(bào)道相一致。但仍需與支氣管結(jié)核相鑒別。黏膜活檢病理檢查可見(jiàn)曲霉菌絲侵犯氣道壁（黏膜層、黏膜下層或全層），同時(shí)見(jiàn)曲霉孢子。真菌特殊染色PAS、PAM均為陽(yáng)性。曲霉形態(tài)病理檢查鏡下特點(diǎn)為菌絲有隔膜，分支呈銳角，菌絲兩側(cè)平行。

目前國(guó)內(nèi)外指南中對(duì)氣管支氣管曲霉病并未給出具體診斷標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則。與肺部真菌病診斷原則相同，診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣包括宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)、微生物標(biāo)準(zhǔn)及組織病理學(xué)。診斷分為3個(gè)級(jí)別：確診、臨床診斷及擬診。因氣管支氣管曲霉病患者肺內(nèi)病灶難以經(jīng)皮肺組織穿刺取到活檢組織。故確診依賴氣管支氣管黏膜活檢，并且病理檢查提示曲霉菌絲[19]。尤其對(duì)于胸部CT表現(xiàn)大致正常，僅僅表現(xiàn)為氣道管壁增厚及僵硬。如本組資料患者4胸部CT兩肺無(wú)明顯浸潤(rùn)影，只能依靠支氣管黏膜活檢確診。本組8例患者均行支氣管鏡氣道黏膜活檢病理證實(shí)曲霉感染。

治療依據(jù)2016年IDSA曲霉病診治指南更新版[5]，氣管支氣管曲霉病與侵襲性肺曲霉病治療原則相同。優(yōu)先選擇三唑類藥物，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及艾沙康唑。其中三唑類藥物首選伏立康唑注射液（首劑6 mg/kg，1次/12 h，維持劑量 4 mg/kg，1次/12 h），口服劑量200 mg，1次/12 h。推薦三唑類用藥患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM），了解藥物血清谷濃度，以及可能的藥物交叉反應(yīng)，如與環(huán)孢素、他克莫司等藥物的相互作用。兩性霉素B及其脂質(zhì)體是伏立康唑無(wú)法給藥時(shí)侵襲性曲霉感染的初始治療以及補(bǔ)救治療。鑒于兩性霉素B的腎毒性，故推薦兩性霉素B脂質(zhì)體治療。同時(shí)可霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體。指南指出棘白菌素是補(bǔ)救的有效藥物，不建議常規(guī)單藥治療。危重患者如需聯(lián)合治療，可考慮伏立康唑和棘白菌素聯(lián)合抗真菌。本組2例危重患者采用了聯(lián)合抗真菌方案，伏立康唑聯(lián)合小劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體，均取得良好預(yù)后。推薦療程至少6～12周，具體情況仍需結(jié)合患者病情。本組伏立康唑靜脈輸注的時(shí)間為10～18 d，臨床癥狀明顯緩解后改口服序貫。對(duì)出現(xiàn)壞死物導(dǎo)致氣道狹窄的患者可行支氣管鏡去除狹窄[2]。

無(wú)論是免疫抑制宿主或非免疫抑制宿主，氣管支氣管曲霉病預(yù)后均較差。本組8例氣管支氣管曲霉病，1例死亡，7例治愈。Karnak等[9]報(bào)道的臨床病例總病死率高達(dá)48%?？紤]臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，極易導(dǎo)致本病漏診或延遲診斷?？傮w而言，支氣管鏡檢查對(duì)氣管支氣管曲霉病早期診斷起到關(guān)鍵決定性作用。早期診治對(duì)本病預(yù)后非常重要，危重患者必要時(shí)聯(lián)合抗真菌治療能提高患者的存活率。