腸促胰素藥物評(píng)價(jià)專家組

自第一個(gè)二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑西格列汀2006年獲得美國(guó)食品藥品管理局和2010年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，應(yīng)用于2型糖尿病(type2 diabetes mellitus, T2DM)治療以來(lái)，至今共有5種DPP-4抑制劑獲批在中國(guó)應(yīng)用于T2DM的臨床治療，分別是西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。十余年來(lái)，DPP-4抑制劑在T2DM患者的降糖治療中應(yīng)用日趨廣泛，為臨床醫(yī)生治療T2DM提供了更多的選擇。2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)的老年T2DM管理全球指南[1]推薦DPP-4抑制劑可作為一線備選用藥用于老年患者的血糖管理流程中。2016年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)指南也將DPP-4抑制劑作列為T(mén)2DM全程血糖控制的備選藥物[2,3]。

隨著DPP-4抑制劑在我國(guó)T2DM人群中的廣泛應(yīng)用，特別是多個(gè)品種在部分省市進(jìn)入醫(yī)保目錄之后，有關(guān)DPP-4抑制劑療效和安全性的中國(guó)證據(jù)越來(lái)越豐富，包括DPP-4抑制劑單藥治療以及與其他降糖藥的聯(lián)合治療。2013年中國(guó)老年糖尿病診療措施專家共識(shí)[4]開(kāi)始推薦DPP-4抑制劑作為一線備選用藥用于老年糖尿病患者。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《基于腸促胰素的藥物治療臨床應(yīng)用的快速建議指南》[5]提出，在二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌時(shí)，DPP-4抑制劑可作為一線替代治療藥物；當(dāng)二甲雙胍或其他降糖藥單藥治療后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍未達(dá)標(biāo)，DPP-4抑制劑可作為二聯(lián)治療選擇。本文將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新證據(jù)，評(píng)估DPP-4抑制劑在T2DM治療中的地位，以利于指導(dǎo)其在臨床合理應(yīng)用。

1 DPP-4抑制劑降糖療效評(píng)價(jià)

1.1 DPP-4抑制劑單藥治療 DPP-4抑制劑單藥治療用于在生活方式干預(yù)后血糖仍控制不佳的T2DM患者，DPP-4抑制劑單藥治療平均使HbA1c降低0.5%～1.5%，胰島分泌指數(shù)(Homeostasis model assessment-β,HOMA-β)顯著改善。

1.1.1 D P P-4抑制劑 v s 安慰劑 DPP-4抑制劑與安慰劑相比療效顯著。一項(xiàng)530例(包括中國(guó)245例，印度190例和韓國(guó)95例)的多中心隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究[6]顯示單純飲食、運(yùn)動(dòng)控制不佳的T2DM患者(HbA1c7.5%～11.0%)，西格列汀(100mg qd)治療24周HbA1c降低1.0%，HbA1c＜7.0%的達(dá)標(biāo)率為20.6%，顯著優(yōu)于安慰劑組。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照研究顯示新發(fā)T2DM患者生活方式干預(yù)4周后給予利格列汀(5mg qd)治療24周，與安慰劑相比，HbA1c平均降低1.2%，胰島素原/胰島素比和胰島HOMA-β指數(shù)顯著改善[7]。Cai X等[8]匯總了68個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的薈萃分析顯示在亞洲人群中，DPP-4抑制劑與安慰劑相比平均降低HbA1c約0.81%，顯著改善胰島HOMA-β指數(shù)，此效應(yīng)優(yōu)于高加索人群。

1.1.2 D P P-4抑制劑 v s α-糖苷酶抑制劑 DPP-4抑制劑單藥治療與α-糖苷酶抑制劑相比療效相當(dāng)。中國(guó)一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示661例初發(fā)T2DM患者(HbA1c＜8.7%)維格列汀(50mg bid)治療24周，HbA1c平均降低1.4%，與阿卡波糖(100mg tid)相當(dāng)(1.3%)，而胃腸道不良反應(yīng)顯著降低[9]。另兩項(xiàng)國(guó)內(nèi)的單中心小樣本(分別為40例和60例)隨機(jī)對(duì)照研究顯示新診斷的T2DM患者西格列汀(100mg qd)與阿卡波糖(50mg tid)治療12周相比降糖療效相當(dāng)，胃腸道不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，而胰島HOMA-β指數(shù)明顯改善[10,11]。有關(guān)亞洲人群的兩項(xiàng)薈萃分析顯示DPP-4抑制劑與阿卡波糖相比使HbA1c進(jìn)一步降低0.3%～0.4%，顯著改善HOMA-β指數(shù)和血脂水平，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8,12]。

1.2 DPP-4抑制劑聯(lián)合治療 由于國(guó)內(nèi)外指南均建議二甲雙胍作為T(mén)2DM聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，有關(guān)DPP-4抑制劑聯(lián)合治療的證據(jù)大部分來(lái)自與二甲雙胍的聯(lián)合。

1.2.1 二甲雙胍聯(lián)合DP P-4抑制劑 首先，對(duì)于二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，聯(lián)合DPP-4抑制劑進(jìn)一步降低血糖，療效優(yōu)于二甲雙胍單藥加量。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究顯示，二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者聯(lián)合DPP-4抑制劑治療24周后，HbA1c可進(jìn)一步降低0.7%～1.8%。這些DPP-4抑制劑有西格列汀100mg qd[13]、沙格列汀5mg qd[14-16](包括START和SUNSHINE研究)、維格列汀25mg bid或50mg bid[17,18](包括VISION研究)、利格列汀5mg qd[19]、阿格列汀25mg qd)[20]。STRATEGY研究[21]顯示對(duì)于單用二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，聯(lián)合西格列汀(100mg qd)治療16周后 HbA1c進(jìn)一步降低0.85%，而以此為基礎(chǔ)的三聯(lián)降糖可使總體達(dá)標(biāo)率為62.3%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)為4.1%，低血糖為1.2%。

其次，二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑治療與聯(lián)合其他口服藥相比更為安全。SMART研究[22]是一項(xiàng)488例的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示對(duì)于已接受二甲雙胍(≥1500mg/d)治療8周以上但HbA1c仍為7.5%～11.0%的患者，聯(lián)合沙格列汀(5mg qd)治療24周與聯(lián)合阿卡波糖(100mg tid)相比，HbA1c降幅相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)明顯減少。ENDURE研究[23]顯示，二甲雙胍聯(lián)合阿格列汀(25mg qd)與聯(lián)合格列吡嗪(平均5.2mg)相比降糖顯著。陳光明等研究[24]顯示，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀(5mg qd)與聯(lián)合格列美脲(1～4mg qd)相比降糖相當(dāng)，但低血糖發(fā)生少。

1.2.2 其他口服降糖藥聯(lián)合D P P-4抑制劑 DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍以外的口服降糖藥的證據(jù)來(lái)自一些小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。楊文英等的研究[25]顯示，格列美脲單藥治療12周血糖仍控制不佳的T2DM患者聯(lián)合維格列汀(50mg qd)治療24周后，HbA1c進(jìn)一步下降0.7%，且無(wú)低血糖事件發(fā)生；另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[26]顯示磺脲類聯(lián)合西格列汀(100mg qd)治療24周，可使HbA1c進(jìn)一步下降0.85%，但低血糖發(fā)生率增加，以上結(jié)果顯示磺脲類聯(lián)合DPP-4抑制劑可使HbA1c進(jìn)一步改善，但需注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。而潘長(zhǎng)玉等的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[20]的亞組數(shù)據(jù)顯示，吡格列酮單藥治療不佳的T2DM患者聯(lián)合阿格列汀(25mg qd)治療16周后，HbA1c進(jìn)一步下降0.76%，不良反應(yīng)無(wú)增加。

1.2.3 胰島素聯(lián)合DP P-4抑制劑 部分DPP-4抑制劑在中國(guó)已獲批了聯(lián)合胰島素治療的適應(yīng)證，有西格列汀、維格列汀和沙格列汀。對(duì)于胰島素聯(lián)合/不聯(lián)合二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的T2DM患者，一項(xiàng)467例的隨機(jī)對(duì)照研究顯示加用西格列汀(100mg qd)治療24周后，HbA1c進(jìn)一步降低0.7%，低血糖無(wú)明顯增加[27]；寧光等[28]研究顯示加用維格列汀(50mg bid)24周后，HbA1c進(jìn)一步降低0.58%，血糖達(dá)標(biāo)率顯著高于安慰劑組，低血糖發(fā)生減少；SUPER研究顯示加用沙格列汀(5mg qd)24周后，HbA1c進(jìn)一步降低0.64%，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[29]。這些研究均顯示胰島素聯(lián)合/不聯(lián)合二甲雙胍治療后血糖仍控制不佳的患者聯(lián)合DPP-4抑制劑可以進(jìn)一步降低血糖，同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，甚至減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但胰島素用量、體重變化尚未發(fā)現(xiàn)明顯變化。

2 DPP-4抑制劑心血管安全性評(píng)價(jià)

心血管安全性是T2DM治療新藥的關(guān)注熱點(diǎn)。有關(guān)DPP-4抑制劑心血管安全性的臨床證據(jù)相對(duì)較多。多項(xiàng)Meta分析[30-32]顯示與安慰劑相比，或者與其他降糖治療相比，DPP-4抑制劑不增加主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)別研究顯示可降低主要不良心血管事件[30]。而多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(表1)證實(shí)了DPP-4抑制劑良好的心血管安全性，沙格列汀[33,34]、阿格列汀[35,36]、西格列汀[37]和利格列汀[38,39]不增加主要心腦血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，均達(dá)到非劣效設(shè)計(jì)要求。SAVOR研究顯示沙格列汀組患者心力衰竭住院率較安慰劑組略有升高，這一結(jié)果使DPP-4抑制劑對(duì)心力衰竭的影響受到爭(zhēng)議。隨后SAVOR-TIMI53[34]分析指出沙格列汀組心力衰竭住院率升高主要發(fā)生在用藥前6個(gè)月，患者基線NT-proBNP水平均處于高水平，而且全因死亡率并未因心衰住院增加而升高。而后續(xù)的EXAMINE研究[36]、TECOS研究[37]和CARMELINA研究[39]亦未顯示阿格列汀、西格列汀和利格列汀治療組心衰住院率的增加。FDA專家委員會(huì)建議繼續(xù)處方和使用該類藥物，但應(yīng)注意觀察患者的心衰住院情況。

3 DPP-4抑制劑不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

3.1 低血糖 DPP-4抑制劑由于其呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌，單獨(dú)使用時(shí)造成低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低[41]，與安慰劑對(duì)比低血糖風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著增加[42,43]，與磺脲類藥物相比低血糖發(fā)生明顯減少[23,44]。聯(lián)合二甲雙胍/噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合時(shí)不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45]；但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合時(shí)低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，需減少磺脲類或胰島素的給藥劑量[46,47]。

3.2 胃腸道反應(yīng) DPP-4抑制劑胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐和腹瀉等，發(fā)生率大約為3%左右[48]。但一般用藥前期多見(jiàn)，絕大多數(shù)持續(xù)時(shí)間較短。與二甲雙胍和阿卡波糖相比，DPP-4抑制劑胃腸道反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯增加[9,49]，與二甲雙胍聯(lián)合時(shí)并不增加胃腸道不良反應(yīng)[13-20]。

3.3 腎臟安全性 DPP-4抑制劑的腎臟安全性良好。西格列汀在中、重度腎功能不全患者以及透析治療的終末期腎病患者中耐受性良好，安全性高[50]，TECOS亞組分析[51]未發(fā)現(xiàn)西格列汀對(duì)腎臟終點(diǎn)有任何臨床顯著性影響。沙格列汀的SAVOR-TIMI 53研究[52]顯示長(zhǎng)期應(yīng)用能夠改善白蛋白/肌酐比值，對(duì)其他腎臟結(jié)局有改善作用。維格列汀報(bào)道不影響年齡≥75歲合并中重度腎功能不全患者的腎功能[53]。利格列汀的CARMELINA研究[39]顯示其在腎臟不良事件高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中安全性良好。阿格列汀的EXAMINE研究[42]顯示對(duì)eGFR不同基線水平患者的腎功能均無(wú)影響。

3.4 其他不良反應(yīng) DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)還包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咳嗽、呼吸困難、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、過(guò)敏性反應(yīng)、尿路感染以及胰腺炎等，這些不良反應(yīng)中呼吸系統(tǒng)約8.0%，神經(jīng)系統(tǒng)約12%，皮膚過(guò)敏約7%，泌尿系統(tǒng)約3%，轉(zhuǎn)氨酶升高1.0%～1.5%，胰腺炎0.2%～0.4%[54]。Meta分析總體顯示上述不良反應(yīng)的發(fā)生率低，與對(duì)照組相比無(wú)明顯升高[43,55]。

4 DPP-4抑制劑在特殊人群中的應(yīng)用

4.1 老年人群中應(yīng)用 在老年患者中，DPP-4抑制劑無(wú)論單用[56-58]還是與二甲雙胍聯(lián)合使用[59,60]低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，對(duì)體重影響小，具有良好的有效性及安全性，一般情況無(wú)需調(diào)整劑量。國(guó)內(nèi)的SUNSHINE亞組分析中老年患者(≥65歲)應(yīng)用沙格列汀(5mg qd)聯(lián)合二甲雙胍治療與二甲雙胍單藥相比，HbA1c可進(jìn)一步降低1.54%，不良事件無(wú)明顯增加，與總體人群相似[16]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示在年齡＞60歲的患者中，二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀降糖療效優(yōu)于聯(lián)合阿卡波糖[61]。李英等的研究顯示在老年患者中，胰島素聯(lián)合沙格列汀治療，餐后血糖、胰島素用量、低血糖發(fā)生和BMI均明顯下降[62]。西格列汀在老年患者中[63]同樣具有良好的有效性和耐受性，還有證據(jù)進(jìn)一步顯示西格列汀在老年T2DM患者中未見(jiàn)心血管相關(guān)事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[64]，甚至可以改善老年患者的輕度認(rèn)知障礙[65,66]。

表 1 DPP-4抑制劑心血管終點(diǎn)研究[33-40]

4.2 肝功能異常人群中的應(yīng)用 肝功能受損的患者對(duì)DPP-4抑制劑具有良好的耐受性[67,68]。肝功能受損基本不會(huì)對(duì)DPP-4抑制劑產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響，在輕到中度肝功能受損的患者中大部分DPP-4抑制劑均無(wú)需調(diào)整劑量(表2)。西格列汀在重度肝功能受損患者中尚缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)，暫不推薦使用。維格列汀的臨床研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高，不建議應(yīng)用于轉(zhuǎn)移酶高于正常上限3倍的患者。沙格列汀和利格列汀在肝功能不全患者中無(wú)需調(diào)整劑量。阿格列汀在肝功能不全患者中需慎用。

4.3 腎功能異常人群中的應(yīng)用 各類DPP-4抑制劑代謝和排泄途徑差別大，因此在腎功能不全患者中的使用也有區(qū)別，具體見(jiàn)表2。西格列汀主要以原形經(jīng)尿液排泄，隨著腎功能減退，應(yīng)適當(dāng)減少用量[69]。維格列汀主要在腎臟代謝為無(wú)活性產(chǎn)物并經(jīng)腎排泄，該過(guò)程不依賴CYP450酶系，不受這類酶的影響，但對(duì)于中、重度腎功能不全的患者需減少劑量[70]。沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄，對(duì)于中、重度腎功能不全的患者亦需減少劑量[71]。利格列汀幾乎完全經(jīng)膽汁排泄，對(duì)于中、重度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量[72]。阿格列汀主要以原形經(jīng)尿液排泄，其既非p-糖蛋白底物，亦不依賴CYP450酶系，所以極少有藥物相關(guān)作用，但隨著腎功能減退，仍需適當(dāng)減少用量[73]。

表 2 DPP-4抑制劑在肝腎功能異?；颊咧械膽?yīng)用*

DPP-4抑制劑問(wèn)世以來(lái)，大量臨床研究證實(shí)了良好的療效和安全性，特別是多項(xiàng)大規(guī)模心血管安全性研究對(duì)其心血管安全性予以肯定。目前，國(guó)內(nèi)外普通推薦在二甲雙胍單藥控制未能達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者可聯(lián)合使用DPP-4抑制劑；或者當(dāng)二甲雙胍不耐受或存在使用禁忌時(shí)可將其作為一線備選藥物替代治療。近年來(lái)，盡管DPP-4抑制劑在我國(guó)2型糖尿病人群中使用越來(lái)越廣泛，但是諸如STRATEGY等大樣本、高質(zhì)量的研究證據(jù)尚不多見(jiàn)。未來(lái)需要更加明確此類藥物在臨床上的長(zhǎng)期療效和安全性，并且亟待開(kāi)展相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

專家組成員(按姓氏拼音排序)

竇京濤 何蘭杰 姬秋和 李春霖 李全民 李 焱李長(zhǎng)貴 劉 敏 母義明 冉興無(wú) 石勇銓 時(shí)立新王顏剛 翁建平 向光大 徐向進(jìn) 尹士男 余學(xué)鋒鄭宏庭 朱大龍 祝開(kāi)思 祝之明