蔣志，陳其城，曹立幸，周呂，陳志強(qiáng)

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120)

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，2018年全球最新癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告統(tǒng)計(jì)，新發(fā)結(jié)直腸癌病例約180萬(wàn)，占所有癌癥新發(fā)病例10.2%，僅次于肺癌、乳腺癌；全球癌癥死亡率中，結(jié)直腸癌患者死亡約88.1萬(wàn)例，僅次于肺癌。我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率均位于所有癌癥中的第四位，嚴(yán)重危及人類(lèi)健康[1-3]。外科手術(shù)是結(jié)直腸癌最重要的治療手段，但即使是微創(chuàng)技術(shù)，每位接受腹部外科手術(shù)的患者都會(huì)出現(xiàn)胃腸動(dòng)力障礙或術(shù)后腸麻痹，常持續(xù)3～7 d、甚至更長(zhǎng)時(shí)間[4]。結(jié)直腸癌患者術(shù)后1周內(nèi)都要經(jīng)歷胃腸動(dòng)力障礙，加重了患者的痛苦，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加[4-7]。美國(guó)每年術(shù)后腸麻痹有關(guān)的醫(yī)療支出已超過(guò)10億美元[8]。近年來(lái)隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床，其對(duì)術(shù)后胃腸功能的影響成為關(guān)注的重點(diǎn)。本研究探討中藥香檳方對(duì)腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的影響及其相關(guān)機(jī)制，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年3月至2018年6月本院胃腸外科住院治療的腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者為研究對(duì)象。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查，批準(zhǔn)號(hào)B2012-64-04；中國(guó)臨床研究注冊(cè)中心注冊(cè)：Http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=5412。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者；(2)年齡45～75歲；(3)手術(shù)時(shí)間1～4 h；(4)麻醉時(shí)間1.5～4.5 h；(5)患者簽署知情同意術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)惡性腫瘤需行擴(kuò)大根治術(shù)或晚期出現(xiàn)惡液質(zhì)、極度衰弱者；(2)合并心、肝、腎、腦、肺等嚴(yán)重疾病者；(3)合并高血壓、糖尿病，藥物控制效果不佳者；(4)合并精神疾病者；(5)治療藥物過(guò)敏者；(6)孕婦或哺乳期患者；(7)重度營(yíng)養(yǎng)不良者，血清白蛋白<21 g/L、前白蛋白<0.10 g/L；(8)再次腹部手術(shù)并腸粘連嚴(yán)重者；(9)術(shù)中出血量超過(guò)400 mL，術(shù)中或術(shù)后需輸血者；(10)術(shù)后6 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或術(shù)后轉(zhuǎn)ICU者；(11)急診手術(shù)患者；(12)術(shù)后必須使用對(duì)胃腸功能有明顯影響的藥物進(jìn)行治療者；(13)目前正在參加或在本研究前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)的患者。退出標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情惡化，3 d內(nèi)仍不能改善者；(2)發(fā)生因治療引起的其他合并癥，包括嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件；(3)觀(guān)察期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重感染或因各種原因需行二次手術(shù)；(4)患者不愿意繼續(xù)臨床試驗(yàn)；有以上任何情況之一者，退出本研究。

1.2 研究方法

由廣州中醫(yī)藥大學(xué)DME中心負(fù)責(zé)研究用藥編盲，計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)管理實(shí)現(xiàn)病例入組隨機(jī)化。隨機(jī)系統(tǒng)網(wǎng)址：http://www.gztcmgcp.com/sjxt/login.asp。納入患者179例，男79例、女100例，隨機(jī)分為安慰劑組(n=88)、香檳方組(n=91)。兩組患者術(shù)后均接受基礎(chǔ)治療，包括禁食、胃腸減壓、腸外營(yíng)養(yǎng)、抗生素治療、補(bǔ)液支持治療等。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

收集兩組患者性別、年齡、住院次數(shù)、職業(yè)狀況、婚姻狀況、既往腹部手術(shù)史、既往大便習(xí)慣、胃腸道基礎(chǔ)疾病、術(shù)前白蛋白水平、停留腹腔引流管情況、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間等基線(xiàn)資料進(jìn)行組間比較。于術(shù)前和術(shù)后1、3、7 d空腹采集靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿胃動(dòng)素(Motilin)、胃促生長(zhǎng)素(Ghrelin)水平，比較兩組患者術(shù)后血漿胃腸激素水平。比較兩組患者胃腸運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況，包括術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、腸鳴音恢復(fù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，以或中位數(shù)及四分位間距M(Q)表示，不同時(shí)點(diǎn)組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)符號(hào)秩和檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)情況

兩組患者性別、年齡、住院次數(shù)、職業(yè)狀況、婚姻狀況、既往腹部手術(shù)史、既往大便習(xí)慣、胃腸道基礎(chǔ)疾病、術(shù)前白蛋白水平、停留腹腔引流管情況、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間等組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組Ghrelin水平比較

共60例患者進(jìn)行了血液指標(biāo)檢測(cè)，兩組術(shù)后1 d血漿Ghrelin水平較術(shù)前均顯著下降，術(shù)后3 d開(kāi)始逐漸升高；術(shù)后3 d和術(shù)后7 d，香檳方組血漿Ghrelin水平均顯著高于安慰劑組(均P<0.05)，顯示香檳方能促進(jìn)Ghrelin釋放而發(fā)揮促胃腸運(yùn)動(dòng)作用。見(jiàn)表2。

2.3 兩組Motilin水平比較

術(shù)后3 d兩組血漿Motilin水平開(kāi)始上升，術(shù)后7 d恢復(fù)至較高水平；術(shù)后3 d和術(shù)后7 d，香檳方組血漿Motilin水平較安慰劑組均顯著升高(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 兩組胃腸運(yùn)動(dòng)恢復(fù)情況比較

兩組患者術(shù)后腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門(mén)排氣時(shí)間均為非正態(tài)分布，采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4。

表1 納入病例的基線(xiàn)資料(例)

注：*采用Fisher確切概率法

表2 不同時(shí)點(diǎn)兩組血漿Ghrelin水平(pg /mL)

表3 不同時(shí)點(diǎn)兩組血漿Motilin水平(pg/mL)

表4 兩組患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)情況

3 討論

術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙或者術(shù)后腸麻痹是腹部手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為肛門(mén)排氣、排便時(shí)間延緩和腹部脹痛難忍等，長(zhǎng)時(shí)間胃腸動(dòng)力抑制可引起諸多并發(fā)癥，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致術(shù)后腸粘連、梗阻壞死甚至死亡，影響術(shù)后快速康復(fù)[9]。術(shù)后腸麻痹增加了患者和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，目前尚缺乏有效的干預(yù)措施。目前快速康復(fù)理念越來(lái)越受到臨床青睞，主要是在圍手術(shù)期應(yīng)用優(yōu)化方案，進(jìn)行多學(xué)科合作、最大限度地降低手術(shù)創(chuàng)傷，緩解手術(shù)應(yīng)激，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率，減少住院時(shí)間及費(fèi)用，減輕患者痛苦[10-11]。目前各個(gè)領(lǐng)域的手術(shù)都有參照快速康復(fù)理念來(lái)制定圍手術(shù)期的診治方案，以加速患者的全面快速康復(fù)。

3.1 結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸動(dòng)力快速康復(fù)的重要性

結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且病死率高，給患者及社會(huì)帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要手段，而術(shù)后胃腸動(dòng)力抑制的時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)患者的恢復(fù)影響越大[2,12-13]。既往研究顯示，腹部手術(shù)后胃腸蠕動(dòng)恢復(fù)、肛門(mén)排氣時(shí)間與術(shù)后并發(fā)癥呈正相關(guān)；術(shù)后胃腸動(dòng)力恢復(fù)越早，越有利于改善胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂狀態(tài)，利于早期進(jìn)食，加快切口愈合，避免并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用，因此結(jié)直腸癌術(shù)后胃腸動(dòng)力恢復(fù)對(duì)患者術(shù)后康復(fù)非常重要?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于腹部手術(shù)術(shù)后的處理原則一般為胃腸道減壓、預(yù)防感染、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液支持、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等，而對(duì)于術(shù)后胃腸功能恢復(fù)的主動(dòng)干預(yù)措施仍然缺乏，近年來(lái)中醫(yī)藥內(nèi)服、外治法等傳統(tǒng)特色療法在圍手術(shù)期中的應(yīng)用逐漸得到認(rèn)可和關(guān)注。

3.2 腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)后血漿Ghrelin、Motilin水平改變

胃腸激素與胃腸動(dòng)力功能之間有著直接的聯(lián)系。Motilin是由22個(gè)氨基酸組成的多肽，和消化道運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切，起著調(diào)節(jié)消化間期三相收縮的作用，可激發(fā)胃腸消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)III相的出現(xiàn)。Ghrelin是生長(zhǎng)激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，主要由胃黏膜組織中的泌酸細(xì)胞分泌，在胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有分布。Ghrelin與Motilin在結(jié)構(gòu)上高度相似，其受體與Motilin受體也有同源性，被稱(chēng)為胃動(dòng)素相關(guān)肽。研究報(bào)道，大鼠血Ghrelin水平與胃運(yùn)動(dòng)強(qiáng)弱變化同步，Ghrelin分泌高峰與胃腸收縮活動(dòng)增強(qiáng)一致，顯示內(nèi)源性Ghrelin在促胃腸運(yùn)動(dòng)中起重要作用[14]。本研究顯示，安慰劑組術(shù)后1 d血漿Ghrelin、Motilin水平低于術(shù)前，術(shù)后3 d開(kāi)始逐漸回升，但至術(shù)后7 d尚未恢復(fù)至術(shù)前水平。本課題組既往研究顯示，腹部手術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)障礙與內(nèi)源性Ghrelin、Motilin水平降低有關(guān)，因此補(bǔ)充外源性Ghrelin、Motilin可能是術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙的一種有效治療措施。

3.3 香檳方對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用

香檳方為廣東省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)方，其組成為砂仁、烏藥、人參、桃仁、檳榔。方中砂仁理氣開(kāi)胃，溫脾止泄；烏藥順氣止痛；人參益氣扶正，使郁滯開(kāi)而正氣不傷；桃仁活血祛瘀，潤(rùn)腸通便；檳榔辛溫降泄，破氣導(dǎo)滯，下氣降逆而除脹滿(mǎn)；諸藥合用，共奏健脾醒胃、行氣通腑之功，促進(jìn)術(shù)后胃腸功能快速康復(fù)。本研究顯示，術(shù)后3 d、7 d香檳方組血漿Ghrelin、Motilin水平較安慰劑組均顯著升高，證實(shí)香檳方能促進(jìn)興奮型胃腸激素分泌。

胃腸激素與胃腸運(yùn)動(dòng)有關(guān)，在腸道運(yùn)動(dòng)中起重要作用，包括Ghrelin、Motilin、胃泌素、膽囊收縮素等。胃竇、幽門(mén)、十二指腸的協(xié)調(diào)收縮是評(píng)價(jià)胃腸運(yùn)動(dòng)功能的重要指標(biāo)，胃腸手術(shù)改變了消化道原來(lái)的解剖關(guān)系，可造成胃腸動(dòng)力紊亂，這種功能紊亂持續(xù)時(shí)間與疾病和手術(shù)類(lèi)型密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后給予香檳方后，患者血漿Ghrelin、Motilin水平協(xié)調(diào)升高，有助于糾正術(shù)后胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂、促進(jìn)胃腸動(dòng)力快速康復(fù)。

3.4 小結(jié)

綜上述，腹腔鏡輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)雖然為微創(chuàng)手術(shù)，但也可引起術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙，中醫(yī)藥在減輕術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)方面有其優(yōu)勢(shì)和特色，中藥香檳方可能通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素水平改善術(shù)后胃腸功能障礙。