段智慧 楊致遠(yuǎn) 宋彬彬 王裕鵬 商丹丹 杜艷姣

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471000

腦卒中已成為我國(guó)成年人群致死、致殘的首位病因，2017年Circulation在線發(fā)表的中國(guó)卒中的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，30 a來(lái)患病率上升了2.5倍[1]。雖然大部分腦卒中病因和危險(xiǎn)因素明確，可通過(guò)一級(jí)預(yù)防來(lái)降低患病率，但仍有超過(guò)25%的卒中患者未能發(fā)現(xiàn)明確病因，稱為隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2-6]。其中，卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)相關(guān)的右向左分流(right-to-Left shunt，RLS)所致PFO-RLS與CS關(guān)系成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[7-11]，但是否為卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議，本研究旨在探討PFO-RLS是否為CS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為臨床進(jìn)一步明確CS病因提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1．1對(duì)象連續(xù)性納入2016-01—2018-10至鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，經(jīng)CT/MRI證實(shí)的缺血性卒中并根據(jù)TOAST分型[12]為隱源性腦卒中患者為CS組，對(duì)照組為同期門診體檢排除腦卒中者，均同意行c-TCD、c-TTE檢查，臨床及輔助檢查資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖確診房間隔缺損、室間隔缺損患者；(2)妊娠、凝血功能障礙者；(3)因嚴(yán)重心臟肺部疾患、癲癇、意識(shí)障礙、協(xié)調(diào)認(rèn)知障礙等無(wú)法完成Valsalva動(dòng)作者；(4)因穿刺血管原因無(wú)法完成造影劑注射者；(5)拒絕簽署知情同意書者。

1．2方法

1．2．1 c-TCD聯(lián)合c-TTE檢查：基于研究團(tuán)隊(duì)既往采用的設(shè)備及方法[13-14]，c-TCD及c-TTE結(jié)果均陽(yáng)性，記錄為PFO-RLS陽(yáng)性，RLS分級(jí)以c-TCD為準(zhǔn)。

1．2．2 記錄臨床基線資料、形成病歷登記表：①病人一般情況，包括姓名、性別、年齡、職業(yè)、聯(lián)系方式等。②既往史情況，包括糖尿病、高血壓、冠心病史、深靜脈血栓形成史。高血壓：已患高血壓接受降壓藥物治療；或入院后安靜狀態(tài)下2次測(cè)量血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。糖尿病：既往患糖尿病接受降糖藥物治療，和(或)有糖尿病臨床典型癥狀并伴空腹血糖≥7.0 mmol/L或非空腹?fàn)顟B(tài)下血糖≥11.0 mmol/L；若無(wú)糖尿病癥狀，要求兩次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L或非空腹?fàn)顟B(tài)下血糖≥11.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.0 mmol/L可予以診斷。冠心?。杭韧\斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或根據(jù)臨床癥狀、心電圖、心臟冠脈造影綜合診斷。深靜脈血栓形成：指既往已診斷，和/或通過(guò)下肢血管彩超等輔助檢查發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓成。③個(gè)人史，包括吸煙和飲酒史。吸煙史：累積/連續(xù)吸煙半年以上，每天超過(guò)1支。飲酒史：每周超過(guò)1次。一標(biāo)準(zhǔn)飲酒量為白酒45 mL、葡萄酒120 mL、啤酒360 mL。④實(shí)驗(yàn)室檢查，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿酸(UA)，均在空腹?fàn)顟B(tài)下抽血，在醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。⑤RLS及分級(jí)。

1．2．3 輸機(jī)：上述資料輸入SPSS 21.0保存并分析。

2 結(jié)果

納入393例受試者，包括隱源性腦卒中(CS)組261例，同期門診體檢排除腦卒中的對(duì)照組共132例。CS組中男146例(55.94%)，女115例(44.06%)；對(duì)照組男69例(52.27%)，女63例(47.73%)。

2．1CS組與對(duì)照組PFO-RLS陽(yáng)性患者比較CS組中PFO-RLS陽(yáng)性發(fā)生率為49.04%，對(duì)照組發(fā)生率為13.63%，2組間陽(yáng)性發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=52.704，P<0.01)。見表1。

2．2CS組與對(duì)照組臨床資料的單因素方差分析2組高血壓、RLS、LDL、FIB、CRP因素比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、年齡等其他因素2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2．3CS組與對(duì)照組非條件Logistics回歸分析因變量為CS組和對(duì)照組，自變量為RLS、高血壓、LDL、FIB、CRP，進(jìn)行非條件Logistics回歸分析，高血壓和LDL為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(χ2>0.05)，RLS、FIB、CRP是CS的危險(xiǎn)因素(P<0.05，OR>1)。RLS分級(jí)的回歸系數(shù)，β為0.391，提示RLS分級(jí)增加OR值增大、危險(xiǎn)性增大[OR=1.479(1.013，2.159)]。見表3。

3 討論

卵圓孔是胎兒時(shí)期心血管系統(tǒng)在發(fā)育過(guò)程中的殘腔，3歲以后卵圓孔仍未達(dá)到解剖上閉合稱為 PFO[15-22]，約25%的成年人群中可檢查發(fā)現(xiàn)PFO，研究提示越來(lái)越多的疾病與此相關(guān)。研究表明，PFO是隱源性卒中的危險(xiǎn)因素[23-30]，但同時(shí)也有研究提示PFO未增加一般人群首次發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[31-37]。PFO是否為隱源性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議、應(yīng)進(jìn)一步研究。

本研究納入CS患者261例，對(duì)照組132例，結(jié)果示CS組PFO陽(yáng)性率為49.04 %、對(duì)照組為13.63%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PFO參與 CS的發(fā)病機(jī)制。2組患者的臨床資料行單因素方差分析，顯示RLS、高血壓、LDL、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非條件Logistics回歸分析提示RLS、纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白為CS的危險(xiǎn)因素。XU等[38]研究發(fā)現(xiàn)CS與RLS級(jí)別有關(guān)，本研究也提示RLS級(jí)別越高即RLS量越大，OR值及危險(xiǎn)性越大。PFO患者出現(xiàn)腦梗死的必要條件之一是存在靜脈栓子，栓子形成可致血液內(nèi)FIB、CRP出現(xiàn)異常[39-46]。研究提示FIB是反映血液流變學(xué)、血凝狀態(tài)的重要指標(biāo)之一，是促進(jìn)靜脈血栓形成的因素[47-52]，CRP是較有價(jià)值的提示腦卒中預(yù)后的標(biāo)志物[53]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB、CRP構(gòu)成隱源性腦卒中的危險(xiǎn)因素，發(fā)病機(jī)制可能為PFO陽(yáng)性患者靜脈血栓形成，通過(guò)PFO-RLS導(dǎo)致腦梗死，并發(fā)生了FIB和CRP的增高。在臨床中明確靜脈系統(tǒng)栓子來(lái)源部位較困難，本研究中CS組中僅有8例患者發(fā)現(xiàn)了深靜脈血栓形成，DVT發(fā)生率為3.07%，原因可能為，第一，存在未被探及到的PFO處原位血栓及盆腔靜脈血栓或其他部位的血栓；第二，長(zhǎng)期臥床、肺部疾病等因素可能導(dǎo)致肺部廓清栓子能力差，一些外周靜脈系統(tǒng)未檢測(cè)到的血栓通過(guò)PFO進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致栓塞；第三，因血栓移位、血栓較小、檢測(cè)手段敏感性不足等原因?qū)е卵z出率偏低。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙與飲酒史、血脂異常、同型半胱氨酸、尿酸等指標(biāo)在PFO導(dǎo)致的CS的發(fā)病機(jī)制中無(wú)顯著作用，考慮這些因素與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死相關(guān)[54-58]，而非PFO導(dǎo)致的CS。

表1 CS組與對(duì)照組PFO-RLS陽(yáng)性患者比較 (n)

注：χ2=52.704，P<0.01

表2 CS組與對(duì)照組臨床資料的單因素方差分析

表3 CS組與對(duì)照組多因素非條件Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，PFO-RLS為隱源性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分流級(jí)別與危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，為隱源性卒中患者明確病因提供了依據(jù)。