楊紅勝，常山，曹宗銳，劉戰(zhàn)立

骨巨細(xì)胞瘤是臨床較常見的原發(fā)骨腫瘤，有較強(qiáng)的侵襲性，并有一定的惡變傾向[1]。病灶刮除/切除植骨治療是常規(guī)的治療方案，但文獻(xiàn)報(bào)道單純病灶刮除術(shù)后植骨治療后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)18%～50%[2-3]。目前有多種輔助手術(shù)治療方案已經(jīng)被臨床醫(yī)師認(rèn)可，包括高速磨鉆、冷凍或熱燒灼已獲得理想的外科邊界，苯酚溶液、液氮或無水乙醇浸泡瘤腔，以及射頻消融、微波對(duì)殘存瘤細(xì)胞的滅活，還有近幾年雙膦酸鹽和地諾單抗的靜脈使用，都大大降低了腫瘤的局部復(fù)發(fā)率[4-8]，但臨床效果報(bào)道不一，各方案的選擇及使用方法仍存在一定爭(zhēng)議[7-9]。筆者對(duì)膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤的病人行囊內(nèi)擴(kuò)大切除后植骨，對(duì)局部應(yīng)用唑來膦酸的病人與術(shù)后單純靜脈使用唑來膦酸的病人進(jìn)行了中長期臨床效果分析，現(xiàn)將臨床資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2010年2月至2015年10月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的38例膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理確診為新發(fā)骨巨細(xì)胞瘤；無嚴(yán)重的腎功能損害，肌酐清除率>30%；手術(shù)方式選擇上可使用囊內(nèi)/外擴(kuò)大切除并選擇同種異體骨植骨，且術(shù)中植骨區(qū)局部使用唑來膦酸；術(shù)后至少靜脈使用6次唑來膦酸。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重合并癥不能耐受手術(shù)及麻醉；手術(shù)方式選擇行整塊切除后假體關(guān)節(jié)置換或直接截肢病人；復(fù)發(fā)后再手術(shù)病人；嚴(yán)重且病因不明的低鈣血癥者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。38例病人按抓鬮法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組19例。兩組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤38例的一般資料

1.2 手術(shù)方法兩組病人術(shù)前均進(jìn)行疼痛視覺模擬(VAS)評(píng)分，記錄病人的疼痛分?jǐn)?shù)。病灶區(qū)常規(guī)行X線、CT及MRI檢查，必要時(shí)需行動(dòng)態(tài)骨掃描?；顧z手術(shù)及最終手術(shù)者系同一手術(shù)組醫(yī)師完成。取活檢要求：活檢切口需與手術(shù)切口在同一區(qū)域，以便手術(shù)時(shí)可以同時(shí)切除活檢通道；活檢所取病理組織必須包括病灶骨破壞區(qū)域，術(shù)后使用骨水泥封閉骨窗。

本組病人所選用的手術(shù)方法：對(duì)CampanacciⅠ級(jí)及Ⅱ級(jí)病人行囊內(nèi)擴(kuò)大刮除/切除，并植骨術(shù)并(或不并)內(nèi)固定；Campanacci Ⅲ級(jí)選擇病灶骨擴(kuò)大切除、受累軟組織擴(kuò)大切除并異體骨植骨并內(nèi)固定。病灶區(qū)處理強(qiáng)調(diào)必須使用高速磨鉆(轉(zhuǎn)速5 000～7 000 r/min)處理囊壁，以擴(kuò)大刮除邊緣及范圍，具體要求為松質(zhì)骨區(qū)要距離病灶邊緣10 mm左右，皮質(zhì)骨邊緣距離病灶區(qū)5 mm以上，關(guān)節(jié)軟骨下骨磨至軟骨面下方；再使用苯酚及滅菌注射用水交替滅活處理邊緣瘤腔壁，并使用電刀燒灼囊壁；術(shù)區(qū)軟組織及切除腫瘤邊界外的軟組織全程使用滅菌注射用水浸濕的紗布覆蓋至瘤腔處理完成，盡可能減少腫瘤殘留，降低復(fù)發(fā)率。觀察組病人瘤腔處理完成后予以同種異體骨植骨并選擇唑來膦酸4 mg(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；批號(hào)H20091536，H20113138；規(guī)格：5 mL∶4 mg)局部應(yīng)用于植骨區(qū)，可以使用明膠海綿局部覆蓋，防止藥液外溢。對(duì)于骨皮質(zhì)缺損較大者可使用骨水泥局部覆蓋，填補(bǔ)皮質(zhì)骨缺損，術(shù)中注意對(duì)軟組織的保護(hù)和力學(xué)重建，盡可能保留關(guān)節(jié)功能。對(duì)照組只行手術(shù)后植骨，局部不使用唑來膦酸。觀察組10例病人選擇鎖定接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)(江蘇艾迪爾醫(yī)療器材有限公司)，9例病人未使用內(nèi)固定。對(duì)照組12例行內(nèi)固定(鎖定接骨板系統(tǒng)，江蘇艾迪爾醫(yī)療器材有限公司)，7例未行內(nèi)固定。觀察組病人手術(shù)時(shí)間60～150 min，平均105 min，對(duì)照組病人手術(shù)時(shí)間50～135 min，平均95 min。

術(shù)后處理：術(shù)后常規(guī)使用抗生素24～72 h，引流管48～72 h內(nèi)拔除。術(shù)后5～7 d開始指導(dǎo)病人行功能鍛煉，2～6周根據(jù)病灶大小及手術(shù)方式?jīng)Q定病人開始負(fù)重活動(dòng)時(shí)間及方式。

術(shù)后3～4周，復(fù)查肝腎功能無確切雙膦酸鹽使用禁忌證、血鈣水平在正常范圍內(nèi)，可使用唑來膦酸藥物靜脈輸注治療，每次4 mg，間隔3～4周使用一次，術(shù)后至少使用6次以上。用藥期間定期檢測(cè)肝功及血鈣水平。用藥期間告知病人避免進(jìn)行拔牙或補(bǔ)牙等治療。

1.3 觀察指標(biāo)和隨訪主要觀察兩組病人術(shù)后傷口愈合情況；兩組病人術(shù)后3個(gè)月的VAS評(píng)分，評(píng)價(jià)術(shù)后患肢疼痛緩解情況，且兩組3個(gè)月后進(jìn)行對(duì)比分析；肢體功能恢復(fù)情況；X線或CT觀察兩組植骨區(qū)愈合情況；兩組骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)情況；唑來膦酸相關(guān)不良反應(yīng)。隨訪：手術(shù)后1、2、3、4、5、6、9、12個(gè)月定期隨訪，一年后每3～6個(gè)月隨訪一次，兩年后改為6～12個(gè)月隨訪一次，專人負(fù)責(zé)電話提醒病人隨訪，并收集隨訪資料。對(duì)于有復(fù)發(fā)或惡變傾向懷疑的病人進(jìn)行CT或動(dòng)態(tài)骨掃描等檢查。

2 結(jié)果

兩組病人均全部獲得隨訪，隨訪23～64個(gè)月，平均43.1個(gè)月。全部病人術(shù)后肢體功能恢復(fù)好，無肢體殘疾，日常生活完全自理。

觀察組傷口一期愈合18例，1例傷口愈合不佳，并發(fā)癥發(fā)生率5.6%，經(jīng)換藥、清創(chuàng)并重新縫合，于術(shù)后1個(gè)月愈合。對(duì)照組傷口全部一期愈合，兩組病人傷口并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.00,P=0.032)。

術(shù)后兩組病人疼痛均減輕，所有病人在隨訪結(jié)束前均不需使用止痛藥物控制。觀察組3個(gè)月的VAS疼痛評(píng)分由術(shù)前(8.31±1.32)分減輕至(2.19±1.21)分，手術(shù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=74.58，P=0.002)；對(duì)照組3個(gè)月的VAS疼痛評(píng)分由術(shù)前(9.02±3.63)分減輕至(3.01±2.13)分，手術(shù)前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=47.65，P=0.011)；3個(gè)月時(shí)兩組病人VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.21，P=0.068)。

兩組病人在術(shù)后3～6個(gè)月X線片上病灶區(qū)可見明顯密度增加，尤其是瘤腔邊緣，提示雙膦酸鹽治療后可有明確骨礦化及成骨。兩組病人術(shù)后6個(gè)月的骨愈合率均為100.0%。

觀察組術(shù)后1例病人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為5.2%；對(duì)照術(shù)后2例病人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10.5%，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.73，P=0.039)。復(fù)發(fā)在5～8個(gè)月出現(xiàn)，表現(xiàn)為病灶部位的腫脹、疼痛復(fù)現(xiàn)，行X光及CT檢查提示原病灶周圍骨質(zhì)再次破壞，并有軟組織內(nèi)病灶，提示局部復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的病人均選擇再次手術(shù)。

觀察組7例、對(duì)照組6例病人在唑來膦酸使用的不同階段出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛等上感樣癥狀，體溫38.9～39.5 ℃，給予對(duì)乙酰氨基酚片口服后癥狀緩解，3～5 d后癥狀即可完全消失。定期檢查肝腎功能結(jié)果未出現(xiàn)低鈣血癥等不良反應(yīng)以及肝腎能減退，隨訪期未見下頜骨壞死等并發(fā)癥。典型病例見圖1，女，45歲。術(shù)前診斷“右股骨下端骨巨細(xì)胞瘤伴病理性骨折”。Campanacci 分級(jí) Ⅲ級(jí)。手術(shù)方式：囊內(nèi)擴(kuò)大切除、同種異體骨植骨、局部應(yīng)用唑來膦酸、皮質(zhì)骨開窗處骨水泥封堵、并使用鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù)。術(shù)后隨訪48個(gè)月腫瘤無復(fù)發(fā)，右膝關(guān)節(jié)功能良好。

圖1 典型病例X線片圖：A右膝關(guān)節(jié)術(shù)前X線片顯示右股骨遠(yuǎn)段偏心性、溶骨性骨質(zhì)破壞，伴股骨外髁病理性骨折;B術(shù)后1個(gè)月X線片顯示，病灶刮除徹底，植骨充分，病理性骨折復(fù)位好，內(nèi)固定位置合適;C術(shù)后4個(gè)月X線片提示植骨區(qū)密度較前增高，以囊腔邊緣更為明顯，提示植骨區(qū)開始愈合;D術(shù)后48個(gè)月，局部無復(fù)發(fā)，植骨區(qū)骨質(zhì)塑形好，植骨愈合好

3 討論

骨巨細(xì)胞瘤為侵襲性骨腫瘤，臨床上表現(xiàn)為膨脹性溶骨性骨質(zhì)破壞，復(fù)發(fā)率高，是該病臨床治療的主要難題[10]，已經(jīng)有研究[9，11-12]顯示其復(fù)發(fā)率與性別、年齡、病理學(xué)分級(jí)等無相關(guān)性，圍繞外科治療相關(guān)的綜合治療方案認(rèn)為是降低骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率的重要方法，盡管研究顯示對(duì)于腫瘤整塊切除后關(guān)節(jié)重建早中期效果優(yōu)良，但假體相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥往往不能令人滿意[4，13]，目前認(rèn)為囊內(nèi)切除加局部化學(xué)或物理處理方法可取得較好的臨床效果。液氮和苯酚是目前較為常用的局部加強(qiáng)治療，液氮治療效果較好，但可致囊外較為廣泛的骨組織壞死，有一定的術(shù)后病理性骨折發(fā)生率[14]。高濃度苯酚可使腫瘤細(xì)胞變性壞死，達(dá)到消除周圍腫瘤組織的效果，但應(yīng)注意對(duì)周圍組織的保護(hù)。本研究兩組病人均無關(guān)節(jié)面受累者，故手術(shù)方案全部選擇囊內(nèi)/外擴(kuò)大性(刮)切除。對(duì)于腫瘤穿透骨皮質(zhì)進(jìn)入軟組織內(nèi)者，只要有充分軟組織切除邊界，即可選擇軟組織間室外切除、骨性病灶囊內(nèi)擴(kuò)大切除，松質(zhì)骨區(qū)要距離病灶邊緣10 mm以上，皮質(zhì)骨5 mm以上或達(dá)到關(guān)節(jié)軟骨面下方，同時(shí)使用高速磨鉆處理刮除后囊壁，達(dá)到了滿意的外科切除邊界。術(shù)中選擇苯酚及滅菌注射用水交替滅活處理，并使用電刀燒灼囊壁，可有效殺滅殘留瘤細(xì)胞。術(shù)中使用滅菌注射用水浸濕的紗布覆蓋正常軟組織，即可完成對(duì)軟組織保護(hù)，也可防止刮除瘤細(xì)胞時(shí)的種植行轉(zhuǎn)移，本研究中兩組病人復(fù)發(fā)率在國內(nèi)外同類研究中均屬于較低水平。

研究證實(shí)，骨巨細(xì)胞瘤中有兩種細(xì)胞成分發(fā)揮作用，破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞直接造成骨質(zhì)的破壞，而成纖維細(xì)胞樣基質(zhì)細(xì)胞行為類似腫瘤細(xì)胞，可以通過表達(dá)受體激活劑核因子-κB配體(RANKL)激活破骨細(xì)胞。鑒于對(duì)以上機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，抑制破骨細(xì)胞活性和促進(jìn)破骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的雙膦酸鹽，以及特異性靶向 RANKL單克隆抗體狄諾塞麥成為治療骨巨細(xì)胞瘤的重要輔助治療方案。其中以雙膦酸鹽研究最多，其作用機(jī)制包括：可拮抗破骨細(xì)胞在骨上的附著，強(qiáng)效抑制破骨細(xì)胞對(duì)病灶周圍骨重吸收；誘導(dǎo)成骨細(xì)胞釋放可溶性因子，促進(jìn)骨形成；抑制破骨細(xì)胞的前體，減少破骨細(xì)胞的生成；與骨基質(zhì)結(jié)合，在被破骨細(xì)胞攝取后，進(jìn)一步抑制溶酶體酶、前列腺素等的合成，達(dá)到降低破骨細(xì)胞的破骨能力的目的。另外，雙膦酸鹽可通過抑制甲醛戊酸途徑中的酶類，抑制類異戊二烯的合成，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。術(shù)前或術(shù)后規(guī)范性靜脈輸注應(yīng)用，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[15-16]，已經(jīng)成為骨巨細(xì)胞綜合治療的重要部分。局部應(yīng)用雙膦酸鹽類生物利用度可高于單純靜脈用藥，具有更好的應(yīng)用前景[17-18]。本研究中觀察組病人在植骨區(qū)使用第3代雙膦酸鹽唑來膦酸作為局部輔助治療，增加唑來膦酸在病灶局部的藥物濃度，聯(lián)合術(shù)后繼續(xù)規(guī)律靜脈用藥，維持一定體內(nèi)藥物濃度，達(dá)到持續(xù)抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)成骨及降低腫瘤復(fù)發(fā)的作用。結(jié)果顯示：局部應(yīng)用唑來膦酸組病人與術(shù)后單純靜脈使用組病人相比，在肢體功能恢復(fù)、疼痛緩解、病灶區(qū)植骨愈合方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用效果及整體安全性較好，且局部使用組病人中長期隨訪復(fù)發(fā)率僅有5.2%，低于單純靜脈使用組(10.5%)，兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)局部應(yīng)用唑來膦酸更有利于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

局部使用組病例中有1例病人術(shù)后出現(xiàn)傷口延遲愈合，經(jīng)換藥、清創(chuàng)并重新縫合1個(gè)月后二期愈合，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因病例數(shù)過少，可信度存疑。查閱文獻(xiàn)，唑來膦酸導(dǎo)致的傷口不愈合或延遲愈合與其抑制軟組織內(nèi)血管生成有關(guān)[17,19-20]。Kobayashi等[21]的研究也證實(shí)唑來膦酸可抑制小鼠口腔上皮細(xì)胞的遷移和增殖，導(dǎo)致拔牙窩創(chuàng)口延遲愈合，因此推薦在使用唑來膦酸前均向病人告知避免拔牙等操作，可在一定程度上預(yù)防此類事件的發(fā)生。筆者認(rèn)為局部使用唑來膦酸可通過滲透與傷口直接相通，對(duì)傷口局部血管抑制作用更為明顯，因此存在增加傷口不愈合的風(fēng)險(xiǎn)，需后期進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管兩組病人在術(shù)后均出現(xiàn)了與雙膦酸鹽使用相關(guān)的流感樣癥狀，但均易于控制，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，在病灶區(qū)局部應(yīng)用唑來膦酸能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，可作為治療膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤的臨床治療選擇，但可能增加傷口不愈合概率。由于本研究病例較少，例數(shù)尚少，且缺乏對(duì)局部用藥的藥物濃度檢測(cè)指標(biāo)，存在諸多缺陷，故以上結(jié)果有待于進(jìn)一步研究證實(shí)