黃有燁，胡紅琳，王長江，夏同佳，張娜娜，孫蓉

巴特綜合征是一種由遺傳基因突變引起的電解質(zhì)及激素紊亂的代謝性疾病。目前國內(nèi)外已有不少關于巴特綜合征的研究報道，本文結合臨床確診的1例巴特綜合征的診斷(尤其是基因診斷)和治療進行文獻復習，以期為同行提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料男，24歲，因“反復肢體乏力23年”于2017年6月29日就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科。

1.2 現(xiàn)病史病人1歲時，家人發(fā)現(xiàn)其頸部抬起無力，于當?shù)蒯t(yī)院查血清鉀水平減低(具體不詳)，后就診于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科診斷為“低鉀血癥巴特綜合征”，予以補鉀處理，癥狀緩解。病人13歲時再次出現(xiàn)肢體無力癥狀，以雙下肢為主，且病人及家屬訴近年病人生長發(fā)育較遲緩，遂復于我院兒科治療，出院后遵醫(yī)囑予以長期口服氯化鉀緩釋片，2014年5月病人再次出現(xiàn)上述癥狀，當時查血鉀2.11 mmol/L，予以長期口服氯化鉀緩釋片。近兩年病人肢體無力癥狀發(fā)作頻繁，每2～3周發(fā)作一次，多于劇烈運動后及進食甜食后出現(xiàn)，部位從雙足逐漸向上延伸，無軟癱及呼吸困難病史，予以口服氯化鉀后肢體無力癥狀可緩解。

1.3 體格檢查身高165 cm，體質(zhì)量74 kg；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)27.18 kg/m2;血壓114/74 mmHg。智力發(fā)育正常，高中學歷。心肺腹部查體均未見異常，四肢肌力四級，肌張力正常，生理反射存在，未引出病理反射；在院期間血壓監(jiān)測(住院8 d，血壓監(jiān)測34次)：最高127/70 mmHg，最低95/52 mmHg，平均血壓(114.38±8.16)/(72.20±8.33) mmHg。

1.4 實驗室檢查數(shù)據(jù)2017年7月1日進行血電解質(zhì)檢查：鉀 1.91 mmol/L，鈉 134.2 mmol/L，氯 87.2 mmol/L，鈣 2.64 mmol/L,鎂 0.84 mmol/L。碳酸氫根 40.0 mmol/L，肌酐 77.7 μmol/L，腎小球濾過率 127 mL·min-1·(1.73 m2)-1。肝功能、血糖、血脂等均正常。尿常規(guī)：比重 1.010，pH值 7.0，未見紅細胞、白細胞、蛋白質(zhì)、酮體等。尿酸化功能測定：pH值 6.67，碳酸氫根 8.00 mmol/L，可滴定酸 12.00 mmol/L,銨離子：10.00 mmol/L。2017年7月1日查24 h尿鉀為46.24 mmol/L(同日測得血鉀為1.91 mmol/L)，24 h尿氯：152 mmol/L，24 h尿量：2 L；臥位醛固酮：670.00 pmol/L(正常參考值124～483 pmol/L)。2017年7月3日，促腎上腺皮質(zhì)激素：24.80 pg/mL，皮質(zhì)醇：360.03 nmol/L(正常參考值 138～690 nmol/L)。2017年7月4日，腎素：2.1 ng·mL-1·h-1，臥位血管緊張素臥位Ⅰ：3.10 pg/mL (正常參考值 0.05～0.79 pg/mL)，臥位血管緊張素Ⅱ:110.40 pg/mL (正常參考值 28.3～52.2 pg/mL)；所有血液標本采集時間為2017年7月1日。輔助檢查：12導聯(lián)心電圖提示竇性心律，U波變化； 腎上腺CT：兩側腎上腺未見占位；腎臟B超：雙腎多發(fā)囊腫。

1.5 家族史父母身體健康，近親結婚；有1個妹妹，檢測血鉀均未見異常；無四肢軟癱、肌無力等臨床表現(xiàn)。

1.6 基因檢測及診斷結果與病人及家屬充分溝通并簽訂知情同意書后，留取病人及病人父母、妹妹外周靜脈血各3.0 mL。提取DNA，運用高通量測序技術進行突變篩查、運用生物信息學及臨床信息分析技術進行基因數(shù)據(jù)分析及運用Sanger測序技術疑似致病突變驗證。結果顯示病人CLCNKB 基因存在一個純合突變：c.228A>C (外顯子3)(見圖1)。變異同巴特綜合征Ⅲ型(經(jīng)典型)(OMIM:607364)相符合。其父母經(jīng)檢測均為該基因雜合突變的攜帶者(見圖1)。而其妹妹為該基因的野生型，未見突變基因；符合常染色體隱性遺傳(AR)疾病發(fā)病機制，先證者及其家系成員表型及符合基因型的共分離(見圖2)。同時先證者及其母親SLC12A1 (chr15)基因有c.445G>A (外顯子3)氨基酸改變，但均為雜合，經(jīng)文獻檢索分析尚未有確切證據(jù)表明該雜合突變有生物學危害性。

圖1 先證者及其父母CLCNKB基因突變序列

圖2 巴特綜合征先證者之妹CLCNKB基因序列

1.7 診治經(jīng)過病人既往頻發(fā)肢體乏力，嚴重時伴有肢體軟癱，多次測血電解質(zhì)顯示存在低鉀低氯，補鉀治療后癥狀緩解，入我院后行實驗室檢查，提示有低鉀(血鉀 1.91 mmol/L)、低氯(血氯84.7 mmol/L)，低鉀血癥診斷明確，在血鉀低于3.0 mmol/L時測尿鉀大于20 mmol/L，提示為腎性低鉀。且該病人于我院檢測血漿醛固酮及血管緊張素超出正常值上限，提示病人為繼發(fā)性醛固酮增多癥，但血壓監(jiān)測均處于正常范圍內(nèi)，提示巴特綜合征可能。給予對癥治療，靜脈滴注0.3%KCl溶液及口服氯化鉀片聯(lián)合保鉀利尿劑螺內(nèi)酯等治療后病人肢體無力癥狀較入院有明顯好轉，復測血鉀較前明顯升高，復查心電圖恢復正常。同病人及家屬溝通后予以抽取血標本進行基因檢測，并最終檢出CLCNKB：c.228A>C突變，確診為經(jīng)典型巴特綜合征。其父母為該基因型的雜合子，而其表型正常的妹妹檢測該基因型未見突變。

2 討論并文獻復習

1962 年 Bartter 等[1]首先報道 2 例低鉀性代謝性堿中毒、高醛固酮血癥，不伴有血壓升高，進一步進行腎組織病理檢查顯示腎小球旁器增生的病人，而將其命名巴特綜合征。其病理生理學基礎[2]為遠端小管中涉及鉀、鈉和氯的轉運蛋白出現(xiàn)的缺陷，這種缺陷引起了機體鉀、水、鈉、氯的丟失，出現(xiàn)輕微的循環(huán)容量減少，并激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)從而導致高醛固酮的產(chǎn)生，最終引起并加重氫鉀離子的丟失(臨床表現(xiàn)為低鉀血癥、代謝性堿中毒)。盡管巴特綜合征病人RAAS系統(tǒng)有著高活性，但監(jiān)測病人血壓正?；蚱?。低鉀、低容量可刺激生成前列腺素E2、激肽等物質(zhì)[3]，而這些物質(zhì)可降低血管對內(nèi)外源性血管緊張素的敏感性，從而避免了血壓的升高。

2.1 巴特綜合征的分型及臨床表現(xiàn)導致了巴特綜合征的這種蛋白缺陷是由一組多個不同基因位點的突變所引起的。根據(jù)這些基因突變的位點不同可將巴特綜合征分為Ⅰ～Ⅴ型和特異性巴特綜合征，而根據(jù)其臨床表現(xiàn)表現(xiàn)不同又可將其分為新生兒型巴特綜合征、經(jīng)典型巴特綜合征、新生兒型巴特綜合征伴感音性聾、巴特綜合征合并常染色體顯性遺傳性低血鈣和特異性巴特綜合征[4]。

2.1.1Ⅰ型巴特綜合征 此型病人的基因突變位于染色體15q15-21的SLC12A1基因，為常染色體隱性遺傳，該基因編碼Na-K-2C轉運體蛋白NKCC2。此型臨床上屬于新生兒型巴特綜合征，多數(shù)在妊娠中期至末期時即可因胎兒多尿引起羊水過多甚至引起早產(chǎn)。

2.1.2Ⅱ型巴特綜合征 Ⅱ型巴特綜合征是由11q24上的KCNJ1基因突變所致，為常染色體隱性遺傳。該基因編碼電壓依賴的K+通道蛋白ROMK；其臨床表現(xiàn)與Ⅰ型巴特綜合征相似，但其癥狀較輕。臨床上也歸于新生兒型巴特綜合征。

2.1.3Ⅲ型巴特綜合征 Ⅲ型巴特綜合征(經(jīng)典型巴特綜合征)致病原因為1p36的CLCNKB基因突變，為常染色體隱性遺傳[5]。本文所報道的病人即為該型。ClCNKB基因主要編碼的是氯離子通道蛋白CLC-Kb，CLC-Kb主要分布于髓袢升支粗段、遠端小管、皮質(zhì)集合管上皮細胞的基底外側膜，主要介導氯離子在基底膜側的轉運[6]。該蛋白并非為腎遠端小管上唯一的氯離子通道，并且其本身在哺乳類動物中有較低表達[7]，故而Ⅲ型巴特綜合征的癥狀同Ⅰ型及Ⅱ型相比一般較輕，且多發(fā)病年齡一般較晚。一般癥狀表現(xiàn)為多尿、煩渴、嗜鹽、手足搐搦等，臨床檢驗中以低血鉀及代謝性堿中毒為常見癥狀，本文報道的該例病人同其表現(xiàn)相符。

2.1.4Ⅳ型巴特綜合征 Ⅳ型巴特綜合征由于1p31染色體上的BSND基因突變引起，為常染色體隱性遺傳，臨床上屬于新生兒型巴特綜合征伴感音性聾，一般臨床癥狀較重。此外，該基因還表達于前庭系統(tǒng)壺腹嵴的暗細胞及耳蝸的血管紋邊緣細胞上，從而導致感音性聾，該表現(xiàn)亦為巴特Ⅳ型的特征表現(xiàn)。

2.1.5Ⅴ型巴特綜合征 Ⅴ型巴特綜合征是由于3q13染色體上的CASR基因激活突變引起，該類型為常染色體顯性遺傳。由該基因編碼的CaSR蛋白于腎臟表達可抑制ROMK的功能，故而該類型病人的癥狀同Ⅱ型巴特綜合征較為類似，但CaSR蛋白也可表達于甲狀旁腺抑制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌，引起低血鈣、高尿鈣、低PTH等癥狀；為該型特征性表現(xiàn)。

2.1.6特異性巴特綜合征 特異性巴特綜合征是由于16q13上的SLC12A3基因突變引起，該類型為常染色體隱性遺傳。該基因編碼的NCCT為遠曲小管上的Na-Cl同向轉運體，同 NaCl在遠曲小管處的重吸收相關。因NaCL的主要吸收位置并非位于遠曲小管，故而水電解質(zhì)丟失同前述類型相比較少，臨床癥狀也較輕。特異性巴特綜合征發(fā)病年齡一般較晚，多于青春期后或成年期發(fā)病，最多見癥狀為肌無力等低鉀表現(xiàn)，且伴有低鎂血癥、高尿鎂、高尿鈣等表現(xiàn)；亦可無明顯癥狀，于體檢時發(fā)現(xiàn)。

2.2 巴特綜合征的診斷及治療巴特綜合征的確診依賴于基因檢測。但目前基因檢測尚未成為臨床常規(guī)檢查手段，故而多以臨床診斷多依靠生化檢測、腎臟病理及臨床表現(xiàn)。巴特綜合征診斷[4，8]的首要條件為血尿電解質(zhì)的異常(難以糾正的低鈉、低鉀、低氯血癥和代謝性堿中毒(血漿碳酸氫根>30 mmol/L)以及24 h尿鈉、鉀、氯排泄的顯著增多，其中尤其以低血鉀(1.5～2.5 mmol/L)同時伴有高尿鉀(>20 mmol/L)，為最突出的表現(xiàn))；其次為體內(nèi)高RAAS系統(tǒng)活性其伴血壓正?；蚱?巴特綜合征病人RAAS系統(tǒng)被激活，血漿內(nèi)腎素、醛固酮增高，但因大量水、鈉、氯、鉀的丟失而造成血壓正?；蛏越档?。符合上述兩項者可臨床確診。而伴有低血鎂、高尿鎂及低尿鈣的病人，需要考慮為Gitelman綜合征的可能；腎活檢及腎功能的檢測也可以輔助巴特綜合征的診斷，但尚不能作為診斷巴特綜合征的必要條件；

由于巴特綜合征是一種由基因突變引起的遺傳性疾病，目前尚無有效的根治方案。對于巴特綜合征的治療的主要目標是糾正持續(xù)性的頑固性低鉀、低氯血癥、代謝性堿中毒等來提升病人的生活質(zhì)量。經(jīng)靜脈補充容量和電解質(zhì)可快速緩解重癥病人的癥狀。病情緩解后或病情較輕的病人也需長期口服補鉀藥物，聯(lián)合保鉀利尿劑對于巴特綜合征的治療也是必要的[9]，該類藥物可減少鉀的丟失且對水、鈉影響較小[10]。前列腺素合成酶抑制劑如吲哚美辛(消炎痛)等，可減少前列腺素合成，降低腎素、血管緊張素及醛固酮的活性，升高血鉀，改善癥狀，其可單用也可聯(lián)合保鉀利尿劑使用。

綜上所述，在臨床擬診為巴特綜合征時，有條件者應積極進行基因檢查以明確診斷。此外，對該病高危風險家系進行產(chǎn)前診斷是預防疾病再發(fā)的重要措施[11]，本病例中，該病人雖然尚無子女出生，但因該病人為CLCNKB突變基因的純合子，對其未來子女相關的產(chǎn)前診斷是有必要的。