毛雪梅 劉淑云 肖茂春 張雨菲 王立宇 殷澤登

約90%突發(fā)性聾患者沒有明確病因[1]，全身或局部使用糖皮質激素是治療各型突發(fā)性聾的主要藥物之一[2,3]，但全身使用激素可引發(fā)不同程度的不良反應[4]。耳后注射糖皮質激素已被應用于臨床，但其安全性及有效性缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。本研究擬通過對檢索的關于耳后注射與全身應用糖皮質激素治療突發(fā)性聾的隨機對照研究相關文獻進行Meta分析，比較耳后注射及全身使用糖皮質激素治療突發(fā)性聾的臨床療效及安全性，為臨床選用耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Web of science、Clinical Trials、Cochrane Library)以及中文數(shù)據(jù)庫(CNKI、CBM、維普、萬方)，中文檢索主題詞及關鍵詞為突發(fā)性聾、糖皮質激素、耳后注射及全身等，英文主題詞及關鍵詞為Hearing Loss，Sudden，Postauricular，Glucocorticoid，Systemic，Randomized controlled trial等，檢索日期截止至2018年7月。根據(jù)PICOS原則，先檢索主題詞，再結合自由詞檢索，最后合并檢索，英文數(shù)據(jù)庫檢索限定研究設計方案類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，中文數(shù)據(jù)庫因限定研究設計類型后檢索不全，因此未限定研究設計類型。將各大數(shù)據(jù)庫檢索結果導入文獻管理軟件中，根據(jù)文獻的納入與排除標準進行初篩、去重、復篩等步驟，最終確定納入文獻。

1.2納入與排除標準

1.2.1文獻納入及排除標準 納入標準：①公開發(fā)表的中英文文獻，重復收錄在英文數(shù)據(jù)庫的中文文獻，無差別者，選用中文發(fā)表形式納入；②研究類型為隨機對照，研究設計中實驗組為耳后注射糖皮質激素治療，對照組為全身應用糖皮質激素治療，包括靜脈、口服給藥，實驗組和對照組其他治療無差別；③研究對象基線數(shù)據(jù)明確，有明確的診斷標準、納入與排除標準，各研究基本一致；④結果中包含臨床療效指標，且均符合突發(fā)性聾的療效評價標準[2]；⑤結果數(shù)據(jù)完整，統(tǒng)計方法正確。

排除標準：①排除半隨機和非隨機對照試驗和實驗設計不同者；②研究對象納入與排除標準不詳，僅納入糖尿病或高血壓人群的研究；③無明確療效評價標準；④無法獲取全文。

1.2.2研究對象納入及排除標準 納入標準：①所有患者均符合突發(fā)性聾診斷標準[2]；②患耳可為單側或雙側；③隨機分配的患者中如果合并有糖尿病或高血壓，經(jīng)積極控制者，不作為入選的絕對禁忌；④均為初次治療，入院前未接受任何糖皮質激素和靜脈藥物治療。

排除標準：①排除合并中耳病變、聽神經(jīng)病、梅尼埃病、大前庭水管綜合征、內(nèi)聽道或橋小腦角區(qū)占位性病變等其他相關疾病患者；②排除遺傳因素和其他明確致病因素的患者；③妊娠或哺乳期患者；④具有糖皮質激素藥物絕對禁忌癥者。

1.2.3療效評價標準 療效分級參照2015年全國指南[2]，總有效例數(shù)=痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)。

1.3文獻質量評價及數(shù)據(jù)提取 文獻質量評價：納入的文獻分別由兩位研究者獨立進行評價，評價使用《Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊》，根據(jù)手冊中最新的偏倚風險評價標準進行偏倚風險評估[5]。從隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和研究人員實施盲法、對結局評估員實施盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚共7個方面進行偏倚風險評估，按照標準分別判定為低偏倚風險、高偏倚風險、偏倚風險不確定三個級別。如果兩位研究者對結果有不一致的意見，則由兩人討論，必要時可由第3位研究者解決或向相關專家進行咨詢，最終得出結論；結果匯總后，在Revman5.3軟件中做出偏倚風險評估圖。

數(shù)據(jù)提取：由兩位研究者使用標準形式獨立提取數(shù)據(jù)，采用事先設計好的資料提取表提取以下兩方面數(shù)據(jù)：①研究方法、患者基線數(shù)據(jù)、干預及對照措施等；②臨床療效、平均聽閾(pure tone average，PTA)、不良反應事件等。提取結果由兩位研究者交叉核對，討論得出最終數(shù)據(jù)提取結果。

1.4統(tǒng)計學方法 最終提取的數(shù)據(jù)結果使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。當異質性檢驗P>0.10、I2<50%時，表明各研究結果具有同質性，可使用固定效應模型進行合并效應量；當異質性檢驗P≤0.10、I2>50%時則說明研究結果具有統(tǒng)計學異質性，可采用隨機效應模型估計合并效應量，并探討可能的異質性來源，必要時需進行亞組分析、Meta回歸或敏感性分析[5]。

二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為本次研究的效應指標；對于連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI作為效應指標。檢驗水準以P<0.05為有統(tǒng)計學差異，并使用Revman5.3軟件繪制森林圖及漏斗圖；使用Stata 12.0軟件中Egger's test對文獻的發(fā)表偏倚進行定量分析。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢索到560篇文獻，其中中文文獻550篇，英文文獻10篇。通過閱讀標題、摘要，必要時閱讀全文，排除了重復發(fā)表和不符合納入標準的文獻，最終納入7篇文獻[6～12](圖1)。

2.2納入文獻基本信息及質量評價結果 本研究納入的7篇文獻包括1 012例患者，男性488例，女性524例；實驗組506例，對照組506例。實驗組采用甲潑尼龍或地塞米松耳后注射，對照組采用甲潑尼龍或地塞米松靜脈給藥、或單純口服潑尼松?；A治療在各研究中兩組均相同，多采用營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、降低纖維蛋白原、維生素、擴張血管的藥物輔助治療，治療療程多為10～15天，匯總7篇文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

所有文獻對受試者的分配均采用隨機的方法，多數(shù)研究采用隨機數(shù)字表法，部分研究隨機序列產(chǎn)生的信息不詳。多數(shù)研究對受試者和研究人員、結局評估員實施盲法的情況未做描述，僅1篇文章提及單盲。此外有2篇研究將血糖控制不佳的患者劃分至耳后注射組，因此在分配隱藏和盲法實施方面存在高風險。所有文獻數(shù)據(jù)結果完整，具體方法學質量評估結果及每種判斷的比例見表2和圖2。

表1 納入文獻的研究類型、樣本量、干預措施、基礎治療及療程、療效評估指標

表2 納入研究的方法學質量評價結果

圖2 文獻質量評價偏倚風險圖

2.3文獻Meta分析結果

2.3.1臨床療效及亞組分析 7項研究均含臨床療效指標，其Meta分析結果見圖3，總體異質性檢驗結果提示各研究間異質性具有統(tǒng)計學差異(P=0.01，I2=62%)，提示存在較大異質性，進一步分析異質性原因可能來源于納入研究對象的不同，其中2篇文獻研究對象的聽力損失類型為低中頻下降型，余5篇文獻研究對象的聽力損失未按照頻率劃分，或部分文獻雖對研究對象按照頻率劃分，但未進行各頻率組內(nèi)隨機分配，對結果可能造成偏倚。因此，按照研究對象進行亞組分類，分為低中頻型聽力損失亞組與未分類型聽力損失亞組，其中低中頻型亞組異質性檢驗示各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.60，I2=0%)，選用固定效應模型進行合并效應量，合并后Z=3.71(P=0.000 2)，OR與95%CI分別為2.85(1.64，4.96)；未分類型亞組各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.48，I2=0%)，選用固定效應模型合并效應量，合并后Z=0.54(P=0.59)，OR與95%CI分別為0.91(0.66，1.27)。在低中頻型亞組中兩種治療方式的總臨床療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且耳后注射組總臨床療效優(yōu)于全身用藥組；在未分類型亞組中兩種治療方式的總臨床療效差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療方式療效相當。目視檢查漏斗圖部分不對稱，使用Stata 12.0軟件進行Egger's test定量分析結果表明差異無統(tǒng)計學意義(t=1.06，P=0.33)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.2治療前后的平均聽閾 共有3篇文獻包含治療前后的平均聽閾結果。兩種治療方式在治療前的平均聽閾Meta分析結果見圖4，異質性檢驗結果無統(tǒng)計學差異(P=0.58，I2=0%)，合并后Z=0.39(P=0.70)，WMD與95%CI分別為1.05(-4.23，6.33)，表明兩組在治療前的平均聽閾值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。目視檢查漏斗圖對稱，Egger's test定量分析表明差異無統(tǒng)計學意義(t=1.58，P=0.35)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖3 耳后注射組與全身用藥臨床療效的亞組Meta分析森林圖

圖4 耳后注射組與全身用藥治療前平均聽閾的Meta分析森林圖

治療后的平均聽閾值合并后的結果見圖5，異質性檢驗結果無統(tǒng)計學差異(P=0.61，I2=0%)，合并后Z=1.08(P=0.28)，WMD與95%CI分別為-3.70(-10.42，3.02)，表明兩組在治療后的平均聽閾差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明兩種治療方式對平均聽閾的改善無明顯差別。目視檢查漏斗圖對稱，Egger's test定量分析結果表明差異無統(tǒng)計學意義(t=0.20，P=0.87)，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

2.3.3對血壓、血糖的影響 共有2篇文獻報道了兩種治療途徑對血壓及血糖的影響，事件為高血壓、糖尿病患者中血壓或血糖升高的例數(shù)。耳后注射組合并高血壓的患者共83例，均無血壓升高，發(fā)生率為0；全身用藥組合并高血壓的病人78例，共有5例病人出現(xiàn)血壓升高，發(fā)生率為6.41%；兩種治療方式對血壓影響的Meta分析結果見圖6，各研究間異質性無統(tǒng)計學差異(P=0.95，I2=0%)，選用固定效應模型進行合并，合并后Z=1.79(P=0.07)，OR與95%CI分別為0.14(0.02，1.21)；雖全身用藥血壓升高的發(fā)生率高于耳后用藥組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；目視檢查漏斗圖對稱。

2篇文獻均有將血糖未能控制在正常范圍內(nèi)的患者劃入耳后注射組，存在偏倚可能，因此僅進行描述性分析。2篇文獻中耳后注射組共58例患者合并糖尿病，2例于注射后發(fā)生短暫的血糖升高，發(fā)生率為3.45%；全身用藥組共32例患者合并糖尿病，經(jīng)全身用藥后共24例發(fā)生血糖升高，發(fā)生率為75%。耳后注射治療組患者血糖升高的發(fā)生率較全身用藥組低。

2.3.4復發(fā)率 納入的研究中共有2篇文獻進行隨訪研究，隨訪時間為2～6個月，均報道了兩種途徑治療后的復發(fā)例數(shù)。2個研究共對耳后注射治療組260例、全身用藥組258例患者進行隨訪，在隨訪期內(nèi)各有1例復發(fā)，兩種治療方式的復發(fā)率均較低。Meta分析結果見圖7，合并Z=0.01(P=0.99)，OR與95%CI分別為1.01(0.06，16.24)，表明兩種治療途徑的復發(fā)情況無明顯差異(P>0.05)。目視檢查漏斗圖對稱。

圖5 耳后注射組與全身用藥治療后平均聽閾的Meta分析森林圖

圖6 耳后注射組與全身用藥對血壓影響的Meta分析森林圖

圖7 耳后注射組與全身用藥復發(fā)情況的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應 納入的部分研究中報道了耳后注射治療發(fā)生的不良反應，其中有33例發(fā)生耳后輕度疼痛，無眩暈、水鈉潴留、局部皮膚感染、壞死、色素沉著等不良反應報道。

3 討論

突發(fā)性聾是常見疾病，激素是公認首選治療該病的最常用藥物[2,3]，已有研究證明耳后注射和全身給藥等用藥方式治療突發(fā)性聾的有效性[13～15]；在全身用藥時，內(nèi)耳的血藥濃度會受血迷路屏障、藥物穿透能力以及全身分布差異的影響，需較大劑量使用才能達到內(nèi)耳藥物的有效濃度[16,17]。耳后注射給藥相對不受血迷路屏障影響，在局部及內(nèi)耳組織藥物濃度比全身用藥高，持續(xù)時間更長，局部生物利用度更高，而在體循環(huán)血及全身臟器中可保持較低血藥濃度[18～20]。近期研究表明耳后注射地塞米松，藥物主要分布于血管紋和耳蝸及淋巴管周圍，在耳蝸的頂端和基底的分布無差異；雖耳后注射到達藥物峰值的時間稍長，但與全身用藥相比，耳后注射在Corti器的藥物濃度更高[21]。在臨床研究中，包括本文納入在內(nèi)的多項研究已表明糖皮激素耳后注射途徑相比全身用藥治療突發(fā)性聾的有效性高[6～12,22]，其不僅能降低聽覺閾值，還能提高患者的言語識別率[23]。對于合并糖尿病或高血壓的病人，耳后注射治療對血壓及血糖影響較小，且無明顯副作用[8,9]；此外，與單獨用藥相比，耳后注射與全身用藥聯(lián)合時，并未增加難治性突發(fā)性聾患者的療效，且與鼓室注射治療聯(lián)合全身用藥相比療效相當[24]。

2015年指南中推薦治療低頻下降型突發(fā)性耳聾可采用耳后注射方式應用糖皮質激素[2]。本研究結果顯示耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾安全有效，尤其對低中頻聽力下降型突發(fā)性聾的臨床療效優(yōu)于全身用藥，對未按照頻率進行分類的文獻進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)耳后注射和全身用藥總臨床療效相當；此外，對治療前后的平均聽閾進行比較后發(fā)現(xiàn)耳后注射和全身用藥患者平均聽閾的改善無明顯差異；因此，對于合并其他基礎疾病或存在激素使用禁忌癥的突發(fā)性聾患者，耳后注射可以作為糖皮質激素的另一種給藥方式。我國突發(fā)性聾多中心臨床研究建議突發(fā)性聾按照聽閾曲線類型進行分級治療[25]，雖目前有研究指出耳后注射糖皮質激素治療中高頻聽力下降型突發(fā)性聾的效果優(yōu)于全身用藥[26]，但相關文獻較少，本研究未能按照聽閾曲線類型分析療效，故今后需更多明確聽力損失分級的RCT研究，以便進行系統(tǒng)性評價分析。

對于常規(guī)治療失敗的病例，包括治療效果較差的全頻聽力下降或中高頻聽力下降型突發(fā)性聾，經(jīng)耳后注射糖皮質激素可以獲得很好療效[27,28]；也有研究指出耳后注射對于首發(fā)及首次治療無效的低頻聽力下降型、伴耳鳴的突發(fā)性聾兒童患者也是有效的[29,30]。目前此類文獻較少，耳后注射糖皮質激素治療復發(fā)、難治性突發(fā)性聾是否有效還需要更多的RCT研究證實。

本研究結果表明，耳后注射糖皮質激素后患者的血壓及血糖升高的發(fā)生率均小于全身用藥，少部分患者會出現(xiàn)短暫的血糖升高，但與全身給藥相比，具有更好的安全性。隨訪發(fā)現(xiàn)，耳后給藥和全身用藥兩種治療方式的復發(fā)率均較低，且無明顯差異，說明耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾療效穩(wěn)定。

本研究中多數(shù)文獻沒有對聽力損失程度進行分級，考慮到研究數(shù)量有限，無法進行更詳細的亞組比較，因此尚需更多按聽力損失程度分級分析療效的大樣本、多中心的隨機對照研究，以進一步驗證耳后注射糖皮質激素治療不同聽力損失程度突發(fā)性聾的效果，特別是聽閾改善的效果。由于目前對于合并糖尿病或高血壓患者的RCT研究尚少，本研究未能進行更準確的系統(tǒng)評價，今后需更多的大樣本研究以獲得更全面的評價。通過本Meta分析，初步認為耳后注射糖皮質激素治療突發(fā)性聾安全可靠，尤其對低中頻聽力下降的總體臨床療效優(yōu)于全身用藥，臨床可以選擇使用。