龍青云，包婧，王小麗，吳瑕，劉瑞雪

妊娠高血壓綜合征(pregnancy induced hypertension，PIH)是孕期常見的高危妊娠癥，以水腫、蛋白尿、高血壓為主要臨床表現(xiàn)，部分患者伴有多器官損傷[1-2]。其中，子癇前期(pre-eclampsia，PE)作為妊娠期特有的疾病之一，多發(fā)生于孕20周后，可伴有全身臟器包括胎盤血流灌注減少，對母嬰安全造成極大威脅[3]。PIH易引起凝血因子活性增強，使得血液處在高凝狀態(tài)，導(dǎo)致纖溶亢進，進而導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血[4]。該病已是引起孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的主要原因[5]。近些年來，有關(guān)PIH的免疫學(xué)研究是臨床研究的主要課題之一，本研究基于免疫因子與凝血功能的角度，分析PIH病情嚴重程度與C3、 C4、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和凝血功能的相關(guān)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2013年6月—2018年6月湖北省婦幼保健院產(chǎn)科住院的PIH孕婦264例為PIH組，PIH均符合謝幸等《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)的相關(guān)診斷標準，并將伴有其他妊娠期并發(fā)癥、合并癥者予以排除。以PIH嚴重程度再分3個亞組：輕中度PE亞組89例，年齡26～41(37.06±0.84)歲，孕周32～41(36.85±1.46)周；重度PE亞組82例，年齡28～40(36.98±1.15)歲，孕周33～40(37.01±1.22)周；子癇亞組93例，年齡27～41(37.13±1.32)歲，孕周33～39(36.78±1.18)周。另選取同期正常晚期妊娠婦女40例為正常對照組，年齡23～40(36.46±1.02)歲，孕周33～41(36.76±1.35)周。各組年齡和孕周比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標與方法

1.2.1 血清C3、C4及免疫球蛋白水平檢測： 取各組受試者清晨空腹肘前靜脈血2 ml，置于真空管行血清分離，于3 h內(nèi)送檢。采用日本Hitachi公司生產(chǎn)的7600型全自動生化分析儀，以免疫比濁法測定C3、C4、IgA、IgG、IgM水平。

1.2.2 凝血相關(guān)指標檢測： 取各組受試者清晨空腹肘靜脈血3 ml，加枸櫞酸鈉(0.109 mol/L)0.2 ml置于抗凝管中，離心分離血漿，采用ACL7000型全自動凝血分析儀(美國Beckman-Coulter公司生產(chǎn))及其配套試劑檢測纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

2 結(jié) 果

2.1 PIH組與正常對照組免疫功能指標比較 與正常對照組比較，PIH組C3、C4、IgM、IgG、IgA均明顯下降(P<0.05)，見表1。

2.2 PIH組與正常對照組凝血指標比較 與正常對照組比較，PIH組PT及APTT明顯下降(P<0.01)，而Fib含量明顯升高(P<0.01)，見表2。

表2 PIH組與正常對照組凝血指標比較

2.3 PIH各亞組免疫功能比較 C3、C4、IgM、IgG、IgA水平輕比較，中度PE亞組>重度PE亞組>子癇亞組(P均<0.05)，見表3。

2.4 PIH各亞組凝血指標比較 PT、APTT水平比較，輕中度PE亞組>重度PE亞組>子癇亞組，而Fib水平比較，輕中度PE亞組<重度PE亞組<子癇亞組(P均<0.01)，見表4。

表1 PIH組與正常對照組C3、C4、免疫球蛋白比較

表3 輕中度PE亞組、重度PE亞組和子癇亞組C3、C4、免疫球蛋白的比較

表5 PIH嚴重程度與C3、IgG、IgM、APTT、Fib指標Logistic回歸分析

組 別例數(shù)Fib(g/L)PT(s)APTT(s)輕中度PE亞組894.87±0.8312.24±0.7329.32±3.42重度PE亞組825.52±0.92 11.14±0.84 26.98±4.13子癇亞組936.28±1.14 10.35±0.74 24.14±3.64 F值10.05511.32415.654P值<0.001<0.001<0.001

2.5 相關(guān)性分析

2.5.1 單因素分析： 分析PIH患者病情嚴重程度與C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血指標的相關(guān)性，結(jié)果顯示PIH患者病情嚴重程度與C3、IgG、IgM、APTT均存在一定的負相關(guān)關(guān)系(r/P=-0.338/<0.001、-0.435/<0.001、-0.298/<0.001、-0.387/<0.001)，與Fib存在一定的正相關(guān)關(guān)系(r/P=0.498/<0.001)，而與C4、IgA、PT并無顯著相關(guān)性(r/P=-0.099/0.101、-0.109/0.077、-0.095/0.124)。

2.5.2 多因素Logistic回歸分析： 將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(P<0.05)，即C3、IgG、IgM、APTT、Fib納入多元線性回歸模型分析，結(jié)果顯示IgG、Fib是影響PIH患者病情嚴重程度的危險因素(P<0.05)，見表5。

3 討 論

早期胎盤發(fā)育在孕期處于低氧狀態(tài)中，胎兒與母體均已適應(yīng)低氧環(huán)境，但持續(xù)缺氧可誘發(fā)胎兒生長受限和PE等妊娠并發(fā)癥[7]。PIH是一類累及多系統(tǒng)的嚴重妊娠并發(fā)癥，目前有關(guān)該病的具體病因仍未完全明確，但該病與免疫激活異常、內(nèi)皮細胞受損等方面密切相關(guān)[8]。作為胎盤缺血性疾病，PE的發(fā)生是由于母體子宮螺旋動脈重鑄異常，母胎血液灌注減少使子宮胎盤血液循環(huán)異常和胎盤功能障礙[9]。其中，重度PE病理生理變化在于全身小動脈痙攣使得管腔狹窄，外周阻力升高，導(dǎo)致微循環(huán)異常，使得組織缺血缺氧[10]。孕期婦女血清處于一定程度的高凝狀態(tài)，這屬于正常的妊娠生理改變，且對產(chǎn)后止血具有一定作用。為確保子宮動靜脈血栓清除和促進子宮內(nèi)膜產(chǎn)后再生修復(fù)，應(yīng)維持凝血、纖溶功能平衡[11]。但是PIH孕婦因受諸多與凝血與纖溶系統(tǒng)平衡相關(guān)因素的影響，使得血栓形成的風(fēng)險性較高，嚴重時可引起孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡[12-14]。

Fib作為纖維蛋白的前體，是糖蛋白之一，在肝臟中進行合成。Fib在血漿中的水平較高，且其含量與凝血酶活性存在顯著關(guān)系，是引起血栓形成的主要因素[15]。Fib含量越高，意味著機體血栓形成的風(fēng)險性較高。在肝細胞發(fā)生損傷時，會減少Fib的合成，導(dǎo)致對凝血活酶與纖溶因子的清除作用減弱，難以及時滅活肝素樣抗凝物質(zhì)而使其沉積[16]。Fib為凝血因子Ⅰ，可通過凝血酶的作用產(chǎn)生纖維蛋白，促使血小板聚集和黏附，引起內(nèi)皮細胞受損，經(jīng)外源性與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)可增強凝血功能[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，PIH亞組Fib水平較正常對照組顯著升高，且子癇亞組>重度PE亞組>輕中度PE亞組。結(jié)果提示，PIH患者血漿Fib含量明顯上升，且與病情嚴重程度密切相關(guān)，意味著機體高凝狀態(tài)較為顯著，處在血栓前狀態(tài)。在PIH孕婦體內(nèi)凝血功能改變，且血液處于高凝狀態(tài)時，發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險性較高。所以，臨床中應(yīng)密切監(jiān)測PIH孕婦凝血功能指標的變化，及時預(yù)測并治療血栓前狀態(tài)，以避免彌散性血管內(nèi)凝血，獲得良好的妊娠結(jié)局。

PT作為體現(xiàn)血漿Fib和凝血因子V、Ⅶ、Ⅹ及凝血酶原的主要指標，其與外源凝血系統(tǒng)正常運行存在顯著關(guān)系[19]。在肝細胞發(fā)生損傷時，會消耗大量凝血因子，使之合成減少。其次，在缺乏多種凝血因子時，亦可引起APTT的延長。APTT是體現(xiàn)血漿凝血酶原、內(nèi)源凝血系統(tǒng)因子、纖維蛋白原及因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的主要指標，其與內(nèi)源凝血系統(tǒng)的正常運行存在顯著關(guān)系[20]。因此，PT主要用于評估外源性凝血系統(tǒng)功能，而APTT主要用于評估內(nèi)源性凝血系統(tǒng)功能。近期國內(nèi)研究報道，重度PE亞組Fib的水平較輕中度PE亞組、正常對照組顯著升高，PT、APTT的水平亦較輕度PE組和對照組均顯著降低，輕度PE組PT、APTT的水平較對照組顯著降低[21]。本研究結(jié)果顯示，輕中度PE亞組、重度PE亞組、子癇亞組PT、APTT的水平較正常對照組顯著降低；子癇亞組PT、APTT的水平<重度PE亞組<輕中度亞組，與上述研究報道相符。上述研究結(jié)果提示，PIH孕婦較正常妊娠晚期孕婦具有較高的凝血風(fēng)險，并且隨著PIH病情程度的加劇，其凝血功能指標的變化更為明顯。

與IgA、IgM不同的是，IgG是僅有的、能夠通過胎盤的免疫球蛋白，其主要起到保護機體免疫功能的作用[22]。約45%的IgG存在于血清中，其余存在于組織中。IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白及其補體在血清中的含量可用于評估機體體液免疫功能狀況[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕中度PE亞組IgA、IgG、IgM的水平與對照組比較，均無明顯差異；重度PE亞組、子癇亞組IgA、IgG、IgM的水平較對照組、輕中度PE亞組顯著降低，且子癇亞組的降低幅度更為明顯。分析其原因，可能因PIH孕婦B細胞體外分泌功能減弱，使得IgG的合成量明顯減少。并且，PIH較正常孕期婦女具有更多的IgM型免疫復(fù)合物，且沉積于腎小球中，引起免疫損傷。

綜上所述，PIH病情嚴重程度與免疫因子、凝血功能密切相關(guān)，及時檢測PIH患者C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血功能，可及時發(fā)現(xiàn)并評估患者的病情狀況。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

龍青云：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；包婧：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；王小麗：設(shè)計實驗；吳瑕：采集數(shù)據(jù)；劉瑞雪：分析解釋數(shù)據(jù)