袁婷婷，張銳鋒

(徐州市兒童醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，江蘇 徐州 221006)

過敏性紫癜是兒童常見的全身免疫性小血管炎，主要以免疫球蛋白A(IgA)沉積于血管壁為主要臨床病理特征，如果累及腎臟則稱為紫癜性腎炎[1]。紫癜性腎炎的臨床癥狀主要表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，部分患兒會伴有腎功能異常甚至腎衰竭，具有易復(fù)發(fā)、難治愈的特點。目前，該病主要采用中藥、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等藥物進行治療，但治療效果難以評價[2]。以往研究結(jié)果認(rèn)為，大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療能改善腎臟的病理改變，但骨髓抑制、肝損傷及性功能抑制等不良反應(yīng)較明顯。嗎替麥考酚酯是新型免疫抑制劑，通過抑制嘌呤代謝途徑中的次黃嘌呤單核苷酸脫氧酶而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床。研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥(1種免疫抑制劑、1種激素)方案能有效治療兒童過敏性紫癜[3]。但臨床上比較環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療該病的研究較少。同時，因紫癜性腎炎是免疫性疾病，很早就有研究結(jié)果認(rèn)為T細(xì)胞紊亂與該病的發(fā)生密切相關(guān)[4]，但尚不清楚B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫是否同時參與了該病的發(fā)病且患者免疫球蛋白發(fā)生了哪些變化。有研究結(jié)果認(rèn)為，嗎替麥考酚酯類新型免疫抑制具有調(diào)節(jié)細(xì)胞及體液免疫作用[5]。因此，本研究探討了嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療兒童紫癜性腎炎的療效及對患兒免疫功能的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年6月至2017年6月徐州市兒童醫(yī)院收治的紫癜性腎炎患兒84例。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有狼瘡性腎炎及IgA腎病者；患有嚴(yán)重的肝腎損傷和其他危重性疾病者；病歷資料不全者；對本研究所用藥物過敏者。以隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組42例。對照組患兒中，男性24例，女18例；平均年齡(7.6±3.2)歲；病程1～6個月，平均(3.8±1.7)個月。觀察組患兒中，男性19例，女性23例；平均年齡(7.3±2.6)歲；病程1～6個月，平均(3.2±1.6)個月。兩組患兒的一般資料相似，具有可比性。患兒家屬對本研究均已知情，并簽署知情同意書，且本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組患兒給予注射用環(huán)磷酰胺(規(guī)格：0.2 g)8～12 mg/(kg·d)，1日1次，靜脈滴注，持續(xù)2 d，然后間隔2周為1個療程，連續(xù)治療6～7個療程，治療過程中環(huán)磷酰胺的總劑量不得超過150 mg/kg；醋酸潑尼松片(規(guī)格：5 mg)0.5～1.0 mg/(kg·d)，口服，1日2～3次，連續(xù)服用6周，待患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰后逐漸減少劑量直至停藥。觀察組患兒給予嗎替麥考酚酯片(規(guī)格：0.5 g)15～20 mg/(kg·d)，口服，1日2次，最大劑量1次≤1 g，1日2～3次，服用3個月后劑量減少至0.25～0.50 mg/(kg·d)，共治療6個月；醋酸潑尼松片(規(guī)格同上)1 mg/(kg·d)，口服，1日2～3次，服用8周待患兒尿蛋白轉(zhuǎn)陰后逐漸減少劑量直至停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患兒腎功能指標(biāo)水平，血清IgA、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)水平，臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異。(1)血肌酐、尿素氮：采集患兒治療前后的清晨空腹靜脈血5 ml，置于抗凝試管，采用離心機以2 500 r/min的速度進行血清分離，分離10 min后提取樣本上清液，放入-20 ℃的冰箱冷藏待測。待測標(biāo)本加入化學(xué)發(fā)光物質(zhì)，嚴(yán)格按照化學(xué)發(fā)光分析儀操作步驟，檢測血肌酐和尿素氮水平。(2)腎小球過濾率、尿蛋白定量：取患兒治療前后的24 h尿液置于干凈容器中，記錄尿量，混勻后取5 ml作為檢測樣本，采用MDRD法對腎小球過濾率進行檢測，采用終點法對患兒治療前后的尿蛋白定量進行檢測，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進行。(3)實驗室檢查：于清晨空腹留取患兒治療前后靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血清中IgA、IgG和IgM水平。留取患兒治療前后的清晨第1次中段尿液5 ml，采用自動尿液分析儀檢測尿液中蛋白及紅細(xì)胞。(4)臨床療效觀察指標(biāo)：血尿、蛋白尿、腹痛、關(guān)節(jié)痛和四肢紫癜。(5)不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、條件致病菌感染和骨髓抑制等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后，患兒的臨床病癥完全消失，尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腎常規(guī)指標(biāo)完全恢復(fù)正常；有效：治療后，患兒的臨床病癥得到有效改善，腎常規(guī)指標(biāo)顯著降低；無效：治療后，患兒的臨床病癥沒有得到有效改善，患兒的腎常規(guī)指標(biāo)降低幅度<50%[6]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

治療后，兩組患兒的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平較治療前明顯降低，腎小球過濾率較治療前明顯升高；且觀察組患兒的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平明顯低于對照組，腎小球過濾率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后腎功能指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of renal function levels betwee two groups before and after treatment

2.2 兩組患兒治療前后IgA、IgG和IgM水平比較

治療后，兩組患兒IgA、IgG水平明顯降低，IgM水平明顯升高；且觀察組患兒IgA、IgG水平明顯低于對照組，IgM水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

3 討論

過敏性紫癜屬于血管炎癥性疾病，臨床上通常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道出血、皮膚紫癜及腎臟炎癥等[7]。兒童過敏性紫癜多累及腎臟，表現(xiàn)為尿常規(guī)異常、急性腎炎綜合征及腎病綜合征等，多發(fā)于3～10周歲的兒童，發(fā)病時間一般是每年的11月至第2年的1月[8-10]。兒童紫癜性腎炎的發(fā)病率居繼發(fā)性腎臟疾病的首位。目前，過敏性紫癜的發(fā)生原因暫不明確，通常一開始表現(xiàn)為上呼吸道感染，故感染可能是導(dǎo)致紫癜性腎炎發(fā)生的主要原因，同時也不排除過敏因素[11-13]。研究結(jié)果表明，紫癜性腎病可能與免疫因子介導(dǎo)的微血管炎癥及血液改變相關(guān)，致病原進入機體后，刺激機體產(chǎn)生IgA、IgG，IgA與抗原結(jié)合為復(fù)合物，通過循環(huán)系統(tǒng)進入腎小球系膜、皮膚和內(nèi)臟血管壁，復(fù)合物激活補體，活化后的補體對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，使復(fù)合物沉積在血管壁表面，釋放溶酶體等物質(zhì)引起組織損傷，其臨床表現(xiàn)主要是典型的紫癜和腎臟受累。該病的治療以激素、免疫抑制劑和血漿置換為主，重癥患者給予激素治療是獲益的。

表2 兩組患者治療前后IgA、IgG和IgM水平比較Tab 2 Comparison of IgA, IgG and IgM levels between two groups before and after treatment g/L)

表3 兩組患兒治療有效率的比較[例(%)]Tab 3 Comparison of effective rates between two groups [cases (%)]

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

嗎替麥考酚酯膠囊的主要有效成分是麥考酚胺，屬于2-乙基酯類衍生物，具有高效性、可逆性及選擇性等特點[14-15]。嗎替麥考酚酯主要影響T、B淋巴細(xì)胞，對其增殖和抗體產(chǎn)生高選擇性的抑制作用，阻斷機體黏附因子產(chǎn)生，改變腎臟血管炎性[16]；而對其他非淋巴細(xì)胞如肝、骨髓細(xì)胞等無抑制作用，且淋巴細(xì)胞增殖越旺盛，嗎替麥考酚酯的抑制作用越強，其能夠抑制抗體產(chǎn)生，抑制免疫細(xì)胞表面分子合成，抑制毒性T細(xì)胞產(chǎn)生，故還能對亢進的體液免疫產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。同時，嗎替麥考酚酯還有抑制動脈平滑肌、纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞的增生，減輕腎實質(zhì)的損傷，改善腎功能，防止腎小球硬化等功能。

潑尼松作為糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏的作用，單獨應(yīng)用的效果并不突出，但與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的效果較好。在紫癜性腎炎患兒的診斷中，腎常規(guī)指標(biāo)水平最有代表性。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒的血肌酐、尿素氮及尿蛋白定量水平明顯低于對照組，腎小球過濾率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；表明嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松能夠明顯改善患兒的腎功能。觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；這可能與嗎替麥考酚酯能夠高選擇性作用于T、B淋巴細(xì)胞，而對其他非淋巴細(xì)胞無抑制作用，故其骨髓、肝臟等不良反應(yīng)較小有關(guān)，與莫曉露[17]的研究結(jié)果一致。治療后，觀察組患兒IgA、IgG水平明顯低于對照組，IgM水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；其原因可能為嗎替麥考酚酯能夠抑制T淋巴細(xì)胞的有絲分裂過程，同時抑制B細(xì)胞涉及的破傷風(fēng)毒素IgG抗體，降低內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞之間的黏附力，而激素的應(yīng)用可抑制結(jié)締組織增生，聯(lián)合用藥可起到改善患兒免疫功能的效果。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯(lián)合潑尼松治療兒童紫癜性腎炎的療效顯著，能明顯改善患兒的腎功能及免疫球蛋白水平，且不良反應(yīng)較少。