蘆 夢，商永光，唐 崑

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院藥劑科，北京 100037)

現(xiàn)以1例危重癥伴肺部感染，因各種原因?qū)е聬盒?、嘔吐等胃腸道不適而調(diào)整營養(yǎng)支持的患者為例，探討伴胃腸道反應(yīng)的危重癥患者營養(yǎng)支持治療方案的合理性，為臨床醫(yī)師提供參考，以優(yōu)化用藥方案。

1 病例資料

某58歲女性患者，身高160 cm，體質(zhì)量55 kg，體質(zhì)量指數(shù)21.5 kg/m2。患者咳嗽、咯痰2個月余，加重伴發(fā)熱、呼吸困難1個月。1個月前，患者出現(xiàn)咳痰量多，色黃夾血絲，伴喘息、汗多，胸部CT檢查提示雙肺感染較前明顯進展、雙肺廣泛實變，予以美羅培南、帕拉米韋和莫西沙星治療；患者仍有發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃，白細胞計數(shù)3.23×109/L，將抗菌藥物改為頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素和伏立康唑；胸部CT檢查提示肺部病灶較前稍有吸收，但仍有間斷發(fā)熱，2018年3月12日就診于中日友好醫(yī)院急診。患者無高血壓病、糖尿病、心臟病和腦血管病病史；無家族遺傳病史；納差、睡眠可，大小便正常，2個月內(nèi)體質(zhì)量降低5 kg。入院時實驗室檢查：白細胞計數(shù)2.94×109/L，中性粒細胞百分比87.7%，血紅蛋白122 g/L，總蛋白41 g/L，白蛋白定量28 g/L，血清鉀離子濃度3.2 mmol/L，血清鈉離子濃度134 mmol/L。入院診斷：發(fā)熱，肺部陰影原因待查；Ⅰ型呼吸衰竭；白細胞計數(shù)降低；電解質(zhì)紊亂，低鉀血癥、低鈉血癥；肝功能異常；低蛋白血癥。

2 主要治療經(jīng)過

3月12日，患者入住重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)，醫(yī)師予以磷酸奧司他韋膠囊、注射用伏立康唑、左氧氟沙星氯化鈉注射液及注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染治療，同時口服枸櫞酸鉀顆粒對癥治療。入院第2日，患者血紅蛋白109 g/L，血清鈉離子濃度133 mmol/L，白蛋白定量26 g/L；醫(yī)師考慮患者進食差，處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，予以腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)支持。入院第3日，由于患者可自主經(jīng)口進食，為保證患者腸道黏膜的完整性及屏障功能，防止腸道細菌移位加重感染及PN可能導(dǎo)致的導(dǎo)管相關(guān)感染，醫(yī)師停用PN，改為予以腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液500 ml(1.5 kcal/ml)。入院第5日，由于患者聯(lián)合應(yīng)用多種抗感染藥治療后仍持續(xù)發(fā)熱，不能排除結(jié)核分枝桿菌感染，故加用異煙肼、利福平和乙胺丁醇三聯(lián)試驗性抗結(jié)核治療；患者血紅蛋白101 g/L，血清鈉離子濃度132 mmol/L，營養(yǎng)支持方案不變。入院第9日，患者嘔吐明顯，嘔吐物潛血試驗為陽性，不除外急性胃黏膜損傷，予以禁食水及經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管的PN；后復(fù)查嘔吐物潛血仍為弱陽性，繼續(xù)禁食水；由于抗結(jié)核藥及抗菌藥物應(yīng)用10 d后仍有發(fā)熱，故考慮非感染性發(fā)熱，停用抗菌藥物；為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，給予注射用蘭索拉唑；患者血紅蛋白88 g/L，血小板計數(shù)289×109/L，血清鈉離子濃度128 mmol/L，白蛋白定量23 g/L。入院第16日，患者白蛋白定量31 g/L，鉀離子濃度4 mmol/L，鈉離子濃度132 mmol/L，試喂糖水后，能耐受，故恢復(fù)流質(zhì)飲食，患者食欲良好，停止全胃腸外營養(yǎng)(totalparenteralnutrtion，TPN)支持，轉(zhuǎn)入普通病房繼續(xù)治療?；颊呷胱CU期間的營養(yǎng)支持治療分為3個階段，見表1。

表1 患者腸外、腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療方案Tab 1 Parenteral and enteral nutrition support treatment

3 營養(yǎng)風(fēng)險篩查

根據(jù)營養(yǎng)風(fēng)險篩查評分簡表(nutritional risk screening，NRS)2002[1]對患者進行營養(yǎng)風(fēng)險篩查，NRS 2002是目前最常用、多個國家指南推薦的營養(yǎng)風(fēng)險篩查工具[2]。分為3個部分：營養(yǎng)狀態(tài)評分、疾病狀態(tài)評分及年齡評分，總分為7分；其中，2個月內(nèi)體質(zhì)量降低>5%為中度，記2分；慢性病急性發(fā)作為輕度，記1分；年齡>70歲記1分。臨床藥師通過問診及與醫(yī)師溝通后認為，該患者2個月內(nèi)體質(zhì)量降低5 kg(即8%)，故記2分；以社區(qū)獲得性肺炎收入院，入院診斷為急性呼吸窘迫綜合征，故記1分；年齡59歲，故記0分。該患者NRS 2002評分為3分，有營養(yǎng)風(fēng)險，但并非所有有營養(yǎng)風(fēng)險的患者均要立即進行營養(yǎng)治療。由于目前患者一般狀況良好，可自主進食，臨床藥師建議暫時不予以營養(yǎng)支持?；颊呷朐簳r總蛋白41 g/L，白蛋白定量28 g/L，故臨床藥師建議在半流質(zhì)飲食或普通飲食的基礎(chǔ)上增加蛋白質(zhì)的攝入，尤其是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，以滿足患者目前以分解代謝為主的應(yīng)激狀態(tài)。同時，監(jiān)測患者營養(yǎng)相關(guān)指標水平，如白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、血脂指標和電解質(zhì)，關(guān)注患者進食情況與胃腸道反應(yīng)，及時調(diào)整營養(yǎng)支持方案，若每日能量及蛋白質(zhì)不足可再增加口服或管飼的腸內(nèi)營養(yǎng)補充。

4 討論

4.1 ICU患者的營養(yǎng)支持

4.1.1 營養(yǎng)支持的時機與途徑：針對無法自主進食的危重癥患者，相關(guān)指南推薦在入院24～48 h內(nèi)啟動腸內(nèi)營養(yǎng)[3]，只有對腸內(nèi)營養(yǎng)有絕對禁忌證或不能達到目標需求量的患者會選擇給予補充性PN，但給予補充性PN的時機仍存在爭議。目前歐洲指南推薦，患者經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)攝入能量不足目標量的60%，2 d后即可給予補充性PN；加拿大指南推薦，若預(yù)計患者ICU停留時間短或營養(yǎng)風(fēng)險低，強烈不建議早期補充性PN[4]；美國指南也認為，若患者在入住ICU時無蛋白質(zhì)性熱卡能量不足，則可在入住ICU 7 d后、腸內(nèi)營養(yǎng)無法滿足每日需求量的情況下給予補充性PN。本案例中，患者入住ICU時可自主經(jīng)口進食，既往營養(yǎng)狀況一般，食欲不佳。相關(guān)指南建議，營養(yǎng)風(fēng)險較低及基礎(chǔ)營養(yǎng)狀況正常、疾病較輕(如NRS 2002評分≤3分)的患者，即使不能自主進食，入住ICU的第1周內(nèi)也不需要特別給予營養(yǎng)治療。故臨床藥師建議，由于目前該患者胃腸道功能良好，若無法經(jīng)口進食滿足每日所需能量，則可嘗試管飼腸內(nèi)營養(yǎng)。患者之后出現(xiàn)疑似上消化道出血的癥狀，醫(yī)師予以禁食、TPN支持治療。臨床藥師認為，由于目前患者營養(yǎng)狀況差，血紅蛋白及白蛋白水平低，且肺部感染能量消耗增加，故可以直接給予TPN支持而非禁食補液觀察幾日后嘗試腸內(nèi)營養(yǎng)。

4.1.2 營養(yǎng)支持所需的能量和配方：根據(jù)指南推薦，一般營養(yǎng)支持所需能量為20～25 kcal/(kg·d)，蛋白質(zhì)為1.2～2 g/(kg·d)，糖脂比為5 ∶ 5，非蛋白質(zhì)性熱卡 ∶ 氮為(100～200) ∶ 1。該患者TPN配方中蛋白質(zhì)總量符合要求，但能量偏高，臨床藥師建議可將中/長鏈脂肪乳注射液(C8-C24)減少至250 ml。同時，臨床藥師注意到醫(yī)師選擇的是復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液。目前，針對谷氨酰胺在危重癥患者中的應(yīng)用仍存在爭議。當機體處于全身炎性反應(yīng)等危重狀態(tài)時，谷氨酰胺參與多種應(yīng)激反應(yīng)過程，維持腸道屏障的功能，但其是一種重要的條件必需氨基酸，故需要額外補充。研究結(jié)果證實，腸黏膜及免疫細胞的主要能量來源并非葡萄糖，而是谷氨酰胺(占腸道能量的70%)；且谷氨酰胺能促進腸上皮細胞的增殖，在正常和病理狀態(tài)下均能保護細胞，防止細胞凋亡[5]。在應(yīng)激狀態(tài)下，機體組織細胞對谷氨酰胺的利用量增加，若不能經(jīng)飲食補充足夠的谷氨酰胺，將產(chǎn)生谷氨酰胺相對缺乏的情況。含有適當劑量谷氨酰胺的PN制劑可以增加腸絨毛高度、降低腸黏膜通透性以及增強腸免疫功能，防止細菌移位，維持腸黏膜屏障；相關(guān)實驗?zāi)Ｐ鸵沧C實谷氨酰胺可以調(diào)節(jié)腸道通透性和緊密連接蛋白的表達[6]。雖然有上述理論基礎(chǔ)，但大量多中心、隨機對照臨床研究及事后觀察性研究結(jié)果均表明，靜脈輸注谷氨酰胺在改善危重癥患者的住院感染率和病死率方面并無明顯優(yōu)勢，甚至有可能增加危重癥患者的死亡概率[7-8]。故目前相關(guān)指南指出，除顱腦創(chuàng)傷與外科ICU圍術(shù)期患者外，一般不推薦使用谷氨酰胺。而且，復(fù)方氨基酸(15)雙肽(2)注射液價格較貴，從經(jīng)濟性考慮，臨床藥師也建議將其更換為復(fù)方氨基酸注射液(18AA)即可。

4.1.3 營養(yǎng)支持過程中發(fā)生胃腸道反應(yīng)的監(jiān)護點：在腸內(nèi)營養(yǎng)支持的過程中，可能會出現(xiàn)腹脹、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉甚至誤吸等不良反應(yīng)。為減少誤吸風(fēng)險，口服或管飼腸內(nèi)營養(yǎng)時，最好保證床頭抬高至少30 °，患者取半臥位，防止反流，服用或輸注完畢后仍需維持此體位20～30 min。同時，要注意腸內(nèi)營養(yǎng)的速度，應(yīng)從慢到快，首日20～50 ml/h，根據(jù)耐受情況，可逐步增至80～100 ml/h。該患者在應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療時，應(yīng)可經(jīng)口自主服用，故可建議患者從小劑量開始，1次50 ml，以“少食多餐”的方式緩慢服用[9-10]。胃殘余量(GRV)增多理論上可作為腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的指標之一，但2018年之前的國內(nèi)外很多指南及共識已不推薦頻繁監(jiān)測患者的GRV來判斷腸內(nèi)營養(yǎng)是否耐受[11]。一些研究認為，監(jiān)測GRV組與不監(jiān)測GRV組患者呼吸機相關(guān)肺炎的發(fā)生率無明顯差異。但是，2018年歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會的《危重癥患者營養(yǎng)支持治療指南》并不推薦因此而放棄監(jiān)測GRV，因為對于危重癥患者，預(yù)防嘔吐及誤吸對最終的臨床結(jié)局可能有很大的影響；而且，上述研究中，不監(jiān)測GRV組中有41.8%的患者發(fā)生了嘔吐，而測量GRV組中僅26.5%的患者發(fā)生了嘔吐，兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。因此，最起碼對于腸內(nèi)營養(yǎng)開始期間和(或)腸內(nèi)營養(yǎng)期間出現(xiàn)胃腸道不適的患者，還是建議進行GRV監(jiān)測。

4.2 患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的原因分析

4.2.1 藥物的應(yīng)用：患者進食差，營養(yǎng)狀態(tài)不好，有低血鉀癥狀，故醫(yī)師予以補鉀治療，選擇枸櫞酸鉀顆粒。由于患者有惡心的癥狀，口服的鉀制劑對胃腸道有一定的刺激，會加重患者胃腸道癥狀，故臨床藥師建議將口服鉀制劑改為氯化鉀注射液。醫(yī)師針對患者肺部感染應(yīng)用的抗菌藥物中，抗結(jié)核藥的胃腸道反應(yīng)最常見，部分患者會出現(xiàn)重度胃腸道不適，表現(xiàn)為通過損傷胃黏膜而導(dǎo)致厭食、惡心、嘔吐及上腹部不適，且與異煙肼合用時不良反應(yīng)會加重[12-13]。由于患者應(yīng)用該抗菌藥物方案后感染并未好轉(zhuǎn)，且胃腸道反應(yīng)較大，影響患者足量營養(yǎng)攝入，故藥師建議停用抗結(jié)核藥，以保證患者充足的營養(yǎng)支持。

4.2.2 黏膜損傷與應(yīng)激性潰瘍：在未接受預(yù)防應(yīng)激性潰瘍治療的ICU患者中，明顯消化道出血的發(fā)生率可能高達5%[14]；如果不進行處理，消化道出血平均發(fā)生時間為入院14 d后。與應(yīng)激性潰瘍相關(guān)的出血危險因素包括機械通氣、凝血病、急性腎損傷、肝衰竭和疾病嚴重程度[15]。危重癥早期，由于交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮及兒茶酚胺釋放，導(dǎo)致胃腸道血管收縮，胃黏膜血流灌注顯著降低，最佳的液體復(fù)蘇可維持血液動力學(xué)穩(wěn)定性，從而改善內(nèi)臟灌注，早期提供腸內(nèi)營養(yǎng)，可能有助于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生[16]。該患者入院時血紅蛋白122 g/L，出現(xiàn)嘔吐物潛血陽性時血紅蛋白88 g/L，血紅蛋白水平降低>20 g/L，符合應(yīng)激性潰瘍的臨床表現(xiàn)，患者入住ICU后持續(xù)的上消化道隱性出血加重了胃腸道反應(yīng)，導(dǎo)致進食不佳，為保證患者每日的能量及蛋白質(zhì)的需求，醫(yī)師給予了TPN支持。臨床藥師建議，患者腸道黏膜受損，當活動性出血癥狀減輕或消失后，應(yīng)嘗試滋養(yǎng)型的腸內(nèi)喂養(yǎng)，以促進腸道黏膜的修復(fù)，維持腸道黏膜的完整性。

總之，在危重癥患者營養(yǎng)支持過程中，最重要的就是保證腸道黏膜屏障的完整性[17]。這一點與腸內(nèi)營養(yǎng)的給予互為因果，只有當給予一定的腸內(nèi)營養(yǎng)時，腸道黏膜才能不受損傷，腸道菌群才不易發(fā)生細菌移位；而只有當腸道黏膜完好時，才能保證腸內(nèi)營養(yǎng)的吸收更充足[18]。但臨床上常因各種原因延遲甚至不啟動腸內(nèi)營養(yǎng)而是用TPN代替腸內(nèi)營養(yǎng)，這就需要臨床藥師的參與，協(xié)助醫(yī)師合理選擇營養(yǎng)支持的方式。同時，藥物引起胃腸道不耐受的情況極為常見，尤其是危重癥患者用藥復(fù)雜且常處于應(yīng)激狀態(tài)，更需要臨床藥師在工作中對各種發(fā)生胃腸道反應(yīng)的情況進行細致分析，并采取有效的應(yīng)對措施，真正達到個體化營養(yǎng)支持的目的。