程晶晶，王 卓

(1.海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院藥學部，上海 200433； 2.武警河南省總隊醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450000)

藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)是患者接受藥品治療時客觀存在、難以避免的一種損害，其特點是難以預測，損害程度及損害部位均具有多樣性。因此，制定恰當?shù)腁DR嚴重程度評分標準，對于發(fā)生ADR時醫(yī)務(wù)人員迅速做出判斷評估、ADR監(jiān)測系統(tǒng)獲得更細致的藥品安全信息數(shù)據(jù)以及患者的賠償救濟等均有重要意義。

國內(nèi)外均已有關(guān)于ADR嚴重程度分級的標準，但很少有量化評分。世界衛(wèi)生組織提供的ADR分級標準將ADR根據(jù)其嚴重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級：Ⅰ級，致命或有生命威脅，需立即撤藥并做緊急處理者，或不良反應持續(xù)1個月以上者；Ⅱ級，患者不良反應癥狀明顯，有各器官病理生理改變或檢驗結(jié)果異常，被迫撤藥并作特殊處理，對患者康復已產(chǎn)生直接影響，或不良反應持續(xù)7 d以上者；Ⅲ級，患者難以忍受，被迫停藥或減藥，經(jīng)一般對癥處理后好轉(zhuǎn)，對患者康復無直接影響；Ⅳ級，患者可忍受，不需停藥或減量，經(jīng)一般對癥處理或不需處理即較快恢復，對患者康復無直接影響[1]。2009年，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部與美國國家癌癥研究所共同發(fā)布《不良事件常見的術(shù)語標準(CTCAE)》，將各系統(tǒng)的不良反應分為5級，其中，1級為輕度；2級為中度；3級為重度或有重要醫(yī)學意義；4級為危及生命，需緊急治療；5級為死亡[2]。我國《藥品不良反應報告和監(jiān)督管理辦法》[3]以“一般的”和“嚴重的”來區(qū)分ADR造成的損害嚴重程度，對嚴重的ADR和新的ADR進行了描述性定義。國家食品藥品監(jiān)督管理總局的網(wǎng)上ADR呈報系統(tǒng)據(jù)此將ADR分為新的ADR或舊的ADR，每類又分為一般的ADR和嚴重的ADR。2018年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》(修訂稿)[4]中，將不良反應分級分為4級，1級為輕度，2級為中度，3級為嚴重，4級為有潛在的生命威脅。

2008年，李利軍等[5]參考美國用藥失誤分級、疾病嚴重程度分級評分等標準，利用德爾菲法，制定了分級更為明確、可量化且操作性較強的6級ADR嚴重程度評分標準，并率先在國內(nèi)提出了ADR嚴重度指數(shù)(severity index of ADR，SIADR)的概念。SIADR通過對ADR嚴重程度進行分級賦分，對藥品發(fā)生的所有ADR進行評分并取其平均值，以此來反映該藥品所致ADR的總體損害程度，進行各藥品間損害程度的定量比較。計算公式為：SIADR=ΣS/n。其中，S為某藥品所致ADR個案的嚴重程度分值；n為所研究藥品的ADR病例數(shù)。盛紅彬等[6]借鑒李利軍等的分級方法，以是否延長住院時間為依據(jù)，制定出ADR嚴重程度1～10分的評分標準。許佼等[7]在李利軍等的研究基礎(chǔ)上，結(jié)合中國臺灣地區(qū)“藥品不良反應通報表”，制定出更加細化和量化的11級ADR嚴重程度評分標準，該方法采取不等距評分，評分范圍為9～98分，評分越高，表明損害越嚴重，更加準確地反映出各分級之間的嚴重程度差異。以上3種均是近年來發(fā)表的且應用較多的ADR嚴重程度評分標準，為了解其在實際工作中的應用情況，本研究采用文獻計量學方法對其引證文獻進行分析，側(cè)面總結(jié)上述標準的應用現(xiàn)狀，并對該領(lǐng)域進行展望。

1 資料與方法

為了解ADR嚴重程度分級標準在實際應用中的情況，在中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫中對上述3種分級標準的文章標題進行檢索，查看其引證文獻，并采用文獻計量學方法，對引證文獻的數(shù)量、年份、地域分布和引用情況等進行分析[8]。時間為該論文發(fā)表之日至2018年11月15日。該數(shù)據(jù)庫中，李利軍等于2008年發(fā)表的《藥品不良反應嚴重程度分級評分標準的制定及藥品不良反應嚴重度指數(shù)的應用》有59篇引證文獻，經(jīng)人工全文閱讀篩選，其中2篇未找到實際引用，予以剔除，納入分析57篇；盛紅彬等于2009年發(fā)表的《藥品不良反應傷害分級的初步研究》有9篇引證文獻，經(jīng)人工全文閱讀篩選，納入分析9篇；許佼等于2013年發(fā)表的《藥品不良反應損害程度評分標準的制定及應用》有9篇引證文獻，經(jīng)人工全文閱讀篩選，其中1篇未找到實際引用，予以剔除，納入分析8篇。排除重復文獻7篇，最終67篇文獻納入分析。

2 結(jié)果

2.1 3種ADR嚴重程度評分標準的年引證文獻數(shù)量分布

3種ADR嚴重程度評分標準每年均有文獻引證，說明采用德爾菲法制定嚴重程度評分標準的認可度較高；且2015—2018年引證文獻數(shù)量明顯增長，說明近年來對ADR嚴重程度評分標準的關(guān)注度有所提升，評分標準對ADR的實用性正隨時間推進得到更廣泛的認可，見表1。3種ADR嚴重程度評分標準的年引證文獻構(gòu)成見圖1。

表1 3種ADR嚴重程度評分標準的年引證文獻數(shù)量分布Tab 1 Distribution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

圖1 3種ADR嚴重程度評分標準的年引證文獻構(gòu)成Fig 1 Constitution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

2.2 ADR嚴重程度評分標準的引證文獻作者專業(yè)方向分布

67篇ADR嚴重程度評分標準的引證文獻中，作者專業(yè)方向為臨床醫(yī)學的有16篇(占23.9%)，作者專業(yè)方向為藥學的有46篇(占68.7%)，作者專業(yè)方向為護理學的有2篇(占3.0%)，作者專業(yè)方向為其他的有3篇(占4.5%)。可見，作者專業(yè)方向涵蓋了藥學、臨床醫(yī)學及護理學等，但藥學專業(yè)的作者占大多數(shù)。3種ADR嚴重程度評分標準均經(jīng)過了一輪或多輪德爾菲專家咨詢法，專家類型涵蓋了醫(yī)院醫(yī)療、藥學和護理等專業(yè)，因此，3種評分標準在醫(yī)療機構(gòu)的接受程度較高。

2.3 ADR嚴重程度評分標準的引證文獻發(fā)文機構(gòu)地域分布

ADR嚴重程度評分標準的引證文獻發(fā)文機構(gòu)地域分布見表2，可見，華東、華北和中南地區(qū)引證文獻數(shù)量較多。

2.4 ADR嚴重程度評分標準的引證文獻機構(gòu)來源分布

ADR嚴重程度評分標準的引證文獻機構(gòu)來源見圖2，可見，引證文獻作者單位集中于高校和醫(yī)療機構(gòu)。醫(yī)院是ADR上報、分析的主體，分級方便、實用性強的ADR嚴重程度評分標準對醫(yī)療機構(gòu)工作人員積極上報、分析ADR具有重要意義。高校的科研環(huán)境、學術(shù)氛圍和信息資源相對于其他機構(gòu)有較大優(yōu)勢，尤其是醫(yī)學、藥學院校，高校引用3種ADR嚴重程度評分標準的文獻數(shù)量較多，說明上述評分標準在相關(guān)研究領(lǐng)域的認可度較高。

表2 ADR嚴重程度評分標準的引證文獻發(fā)文機構(gòu)地域分布Tab 2 Distribution of cited literature of geographical distribution for grading criteria of severity of ADR

圖2 ADR嚴重程度評分標準的引證文獻機構(gòu)來源Fig 2 Author institution of standards for the evaluation of damage caused by ADR

2.5 3種ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況

3種ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況見表3，可見，采用3種ADR嚴重程度評分標準對ADR進行輕、中、重分類的定性分析和各嚴重程度評分的定量分析的文獻居多且數(shù)量相當，說明ADR嚴重程度評分標準在ADR的定量、定性分析中都有較廣泛的應用。其中，李利軍等的6級評分標準使用方便，被引用數(shù)量較多，且定性、定量分析文獻占其引證文獻數(shù)量的52.6%，說明其實際應用較為深入；盛紅彬等、許佼等的分級標準引用數(shù)量較少，尤其是許佼等是在李利軍等的6級分級方法上進行細化分級得到的11級分級標準，其引證文獻多為介紹新的分級標準或其他內(nèi)容的引用，見表4—6。

表3 3種ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況Tab 3 Reference details of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

3 討論

3.1 德爾菲法用于制定ADR嚴重程度評分標準的評價

德爾菲法于1964年由美國蘭德公司提出，是一種普適性咨詢決策技術(shù)，采取匿名的方式，通過征詢專家意見，將專家的知識、經(jīng)驗和智能等無法量化的信息進行匯總，得出對某事物或研究課題穩(wěn)定一致的共識[9-10]。在制定ADR嚴重程度評分標準中，通過合理配比專家的專業(yè)分布、學歷層次、所在機構(gòu)的地域及咨詢數(shù)量等，能夠確保所得標準的權(quán)威性和實用性。但由于上述3種ADR嚴重程度評分標準在制定時均未對問卷回收率和專家的積極程度、權(quán)威程度及協(xié)調(diào)程度等進行分析，以明確咨詢結(jié)果的優(yōu)劣，其得到的專家咨詢結(jié)果的可信度有待進一步評價[11]。

表4 李利軍等ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況Tab 4 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Li Lijun et al.

表5 盛紅彬等ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況Tab 5 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Sheng Hongbin et al.

表6 許佼等ADR嚴重程度評分標準的引證文獻引用情況Tab 6 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Xu Jiao et al.

3.2 3種ADR嚴重程度評分標準的效果

比較實際應用情況可以看出，3種ADR嚴重程度評分標準均可對一定數(shù)量的ADR數(shù)據(jù)進行定性、定量分析，尤其是SIADR的應用能使一些ADR病例數(shù)較少而嚴重程度較高的藥品風險信號增強，也能使ADR病例數(shù)較多而嚴重程度較低的藥品風險信號減弱，鑒別出真正高風險的藥品，彌補了以“一般的”和“嚴重的”等非定量標準來區(qū)分ADR嚴重程度在提供信息量方面的不足。目前，采用延長住院時間作為分級評分的主要依據(jù)，為數(shù)據(jù)判別的實際應用帶來了較大便利。一項關(guān)于老年神經(jīng)肌肉疾病患者的ADR回顧性研究，通過分析得出，住院時間隨ADR所致?lián)p害等級的增加而呈現(xiàn)出延長趨勢[12]。說明住院時間延長的判別可較為方便地用于ADR數(shù)據(jù)的定性、定量分析。合理的ADR嚴重程度評分標準，對于患者自身對ADR的認知以及醫(yī)務(wù)人員對ADR所致?lián)p害的及時評估有著重要意義，并能提高ADR上報率和準確率。

3.3 3種ADR嚴重程度評分標準的局限性

對ADR造成的損害進行分析判斷，既應考慮ADR發(fā)生部位、持續(xù)時間和嚴重程度，也應考慮引發(fā)ADR藥物的使用頻次、用法與用量，還需考慮原有病患的因素[13]?，F(xiàn)有3種分級標準的依據(jù)都較為單一，主要以延長住院時間為考量指標，雖然操作簡單，但提供的信息量不夠，處理較復雜的ADR時容易出現(xiàn)評分不明確的情況。研究結(jié)果表明，最易發(fā)生損害的器官或系統(tǒng)是皮膚(80%)，其次是消化系統(tǒng)(13.3%)[14]。發(fā)生在不同器官或系統(tǒng)的損害對人體的影響不同，因此，在ADR損害分級中區(qū)分不同器官或系統(tǒng)具有一定的必要性。此外，上述3種分級標準都缺乏客觀指標來規(guī)范分級賦分，限制了其應用。

3.4 展望

ADR嚴重程度評分標準的細化仍是相關(guān)研究的主要方向之一，細化評分等級的重點應放在程度較重、產(chǎn)生較嚴重后果的損害上，而對于無需治療、不會造成進一步損害的ADR則應盡量合并對待，以減少評分標準的累贅和復雜性。德爾菲法是制定分級評分標準的主要方式，但應注意專家咨詢的學科覆蓋范圍及方法的規(guī)范性和完整性。綜上所述，在制定新的ADR嚴重程度評分標準時，應考慮按照被損害器官或系統(tǒng)的分類，加入除延長住院時間外的其他評分依據(jù)，對評分等級做出更全面的細化和調(diào)整，形成信息量較豐富且使用方便的多維度標準，繼而利用專家咨詢或更加科學、可靠的方法對發(fā)生于不同器官或系統(tǒng)的ADR嚴重程度進行評分。