耿培娜，張 龍，曹麗麗，童成剛#

(1.解放軍陸軍第七十一集團軍醫(yī)院干部病房，江蘇 徐州 221004； 2.解放軍陸軍第七十一集團軍醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221004)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD)是指肺通氣的氣流受限持續(xù)存在并進行性發(fā)展，伴有氣道和肺部慢性炎癥反應(yīng)，是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病[1]。COPD的病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期，其中穩(wěn)定期COPD患者多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，此時治療的目的主要為減輕癥狀、阻止病情發(fā)展，緩解或阻止肺功能下降。COPD的治療藥物包括支氣管擴張劑、全身糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物等，其中支氣管擴張劑最為常用[2]。2010年COPD全球?qū)＜夜沧R指出，聯(lián)合使用不同作用機制、不同作用時間的支氣管擴張劑，可提高療效，減少不良反應(yīng)[3]。噻托溴銨和沙美特羅替卡松都是臨床常見的氣道舒張藥物，前者為抗膽堿藥，能與3種M受體結(jié)合，且作用強度大，持續(xù)時間久；后者是由丙酸氟替卡松與沙美特羅組成的氣霧劑；上述2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同互補作用，具有緩解呼吸困難癥狀、改善肺功能及更好的抗炎作用等。本研究探討了噻托溴銨與沙美特羅替卡松聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期COPD的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年1月至2018年9月解放軍陸軍第七十一集團軍醫(yī)院收治的穩(wěn)定期COPD患者86例，均符合中華醫(yī)學(xué)會制定的相關(guān)標準[4]。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：存在嚴重基礎(chǔ)性疾病者；高血壓病、糖尿病、腫瘤、血液和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；精神疾病、意識障礙及不愿配合研究者；對噻托溴銨、沙美特羅替卡松不耐受者。采用分層隨機抽樣法分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組患者中，男性31例，女性12例；平均年齡(65.2±6.6)歲；平均病程(9.2±3.4)年；學(xué)歷水平：高中及以下28例，?？萍耙陨?5例；病情程度分級：中度27例，重度16例。對照組患者中，男性29例，女性14例；平均年齡(64.1±6.2)歲；平均病程(9.3±3.2)年；學(xué)歷水平：高中及以下26例，?？萍耙陨?7例；病情程度分級：中度25例，重度18例。兩組患者的基線資料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)控制感染，低流量氧療，糾正水、電解質(zhì)及酸堿失衡，止咳平喘祛痰及營養(yǎng)支持等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者給予噻托溴銨粉霧劑(規(guī)格：18 μg)，1次18 μg，1日1次。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用沙美特羅替卡松粉吸入劑[規(guī)格：50 μg/500 μg(沙美特羅/丙酸氟替卡松)]，1次1吸，1日2次，早晚各1次。1個療程(90 d)后比較兩組患者的臨床療效。

1.3 觀察指標

(1)免疫水平：于治療前后清晨空腹抽取患者外周靜脈血2 ml，加入含有乙二胺四乙酸二鉀的抗凝管中，采用絕對計數(shù)的方式檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。SemiBioTMCD系列細胞檢測試劑盒由上海匯中細胞生物科技有限公司提供，嚴格按其說明書操作。(2)肺功能指標：于治療前后采集患者動脈血，采用全自動血氣、電解質(zhì)和生化分析儀(美國羅氏公司，型號：cobas b 123)檢測動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)水平；采用肺功能儀(英國BTL公司，型號：CardioPoint-spiro)檢測1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)及6 min步行距離(6MWT)。(3)比較兩組患者臨床療效的差異。

1.4 療效評定標準

顯效：治療后，咳嗽等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部聽診未聞及濕性啰音，正常體力活動后無氣短等癥狀；有效：治療后，咳嗽等癥狀改善，肺部聽診可聞及細濕性啰音，且輕微體力活動仍會出現(xiàn)呼吸困難等癥狀；無效：治療后，病情并未出現(xiàn)變化；總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清免疫指標水平比較

治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平明顯優(yōu)于治療前和對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清免疫指標水平比較Tab 1 Comparison of serum immune indices between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control group,#P<0.05

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標、6MWT水平比較

治療后，兩組患者的PaO2、FEV1/FVC及6MWT水平較治療前明顯提高，PaCO2水平明顯降低；且觀察組患者PaO2、PaCO2、FEV1/FVC及6MWT水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標、6MWT水平比較Tab 2 Comparison of pulmonary function indices and 6MWT levels between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control group,#P<0.05; 1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 討論

COPD是指氣流阻塞特征的慢性支氣管炎或(和)肺氣腫，氣流阻塞進行性發(fā)展，但部分有可逆性，可伴氣道高反應(yīng)性，后期可并發(fā)慢性肺源性心臟病，嚴重時極易引發(fā)呼吸衰竭，具有發(fā)病率高、致死致殘率高的特點，患者預(yù)后較差[6]。穩(wěn)定期COPD治療的關(guān)鍵在于改善運動耐量，提高生活質(zhì)量及降低病死率[7]。藥物治療可預(yù)防和控制癥狀，減少急性加重的頻率及減輕其嚴重程度。支氣管擴張劑通過松弛支氣管平滑肌使支氣管舒張，緩解氣流阻塞癥狀，已成為緩解COPD患者氣流阻塞的重要藥物，應(yīng)首選吸入給藥的方法。大多數(shù)COPD患者氣道阻塞可逆，應(yīng)用吸入性支氣管擴張劑后FEV1水平升高，臨床癥狀改善，規(guī)律性用藥還可改善預(yù)后[8]。常見支氣管擴張劑主要為β2受體激動劑、抗膽堿藥及甲基黃嘌呤類(茶堿)藥物[9]。目前，支氣管擴張劑推薦采用吸入途徑給藥，其不良反應(yīng)少，療效高。

臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COPD的臨床特征包括氣道、肺血管及肺實質(zhì)慢性炎癥，肺部不同位置出現(xiàn)肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞及T淋巴細胞等大量增加[10]。激活的炎性細胞大量分泌白三烯B4、腫瘤壞死因子α和白細胞介素8等介質(zhì)，從而破壞肺的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。T細胞表面大量的膜分子參與識別抗原及免疫反應(yīng)過程。其中，CD3+為輔助型T細胞，可反映外周淋巴細胞總數(shù)、免疫功能狀況。CD4+細胞為誘導(dǎo)/輔助性T細胞，是人體免疫系統(tǒng)最重要的樞紐細胞。CD8+細胞可直接識別并殺傷致病細胞。CD4+/CD8+被稱為免疫調(diào)節(jié)指數(shù)，可迅速判斷人體免疫功能發(fā)生紊亂的情況。研究結(jié)果顯示，COPD患者體內(nèi)存在T淋巴細胞紊亂的現(xiàn)象，CD4+/CD8+呈降低趨勢[11-12]。因此，及時有效調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，改善免疫功能，對于穩(wěn)定期COPD患者的治療具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平明顯優(yōu)于治療前和對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松有助于提高患者免疫功能，抑制機體慢性炎癥的進一步發(fā)展。

噻托溴銨為新型長效季胺類抗膽堿藥，可與迷走神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿競爭，阻止乙酰膽堿與支氣管平滑肌上的乙酰膽堿受體M1、M3結(jié)合，使細胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平降低，從而降低支氣管平滑肌張力[13]。此外，噻托溴銨對于改善COPD患者的呼吸困難還具有積極意義。國外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨能顯著增加中重度COPD患者的運動耐受量，改善肺功能和緩解臨床癥狀[14]。沙美特羅替卡松為丙酸氟替卡松與沙美特羅的復(fù)方吸入制劑，是臨床治療COPD的常見藥物，其作用機制是將吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑合二為一，前者能作用于激素受體，起到抗炎作用，后者作用于β2受體，可改善肺功能并預(yù)防病情惡化。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的PaO2、FEV1/FVC及6MWT水平較治療前明顯提高，PaCO2水平明顯降低；且觀察組患者PaO2、PaCO2、FEV1/FVC及6MWT水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者的總有效率為90.7%(39/43)，明顯高于對照組的79.1%(34/43)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明雖然上述2種藥的作用機制不同，但聯(lián)合應(yīng)用時，其作用可出現(xiàn)疊加和互補，能顯著改善患者肺功能及提高臨床療效，與李興剛[15]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，噻托溴銨與沙美特羅替卡松聯(lián)合吸入治療穩(wěn)定期COPD，療效顯著，能提高機體免疫水平，且對改善患者肺功能及緩解臨床癥狀具有積極意義。