羅紅

近日，南方周末一篇《上海頭孢過(guò)敏致死案凋查：有沒(méi)有皮試是關(guān)鍵嗎》引起熱議。報(bào)道稱(chēng)，2018年12月18日下午，張某在上海某醫(yī)院被診斷為分泌型中耳炎，輸注“注射用頭孢曲松鈉”，兩分鐘不到，突發(fā)過(guò)敏性休克，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

在這起醫(yī)療糾紛中，患方和醫(yī)院爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于：使用頭孢前是否需要做皮膚試驗(yàn)（簡(jiǎn)稱(chēng)皮試）。家屬質(zhì)疑醫(yī)生在注射頭孢曲松鈉前沒(méi)有給死者做皮試，并認(rèn)為這是導(dǎo)致其死亡的主要原因。但醫(yī)院認(rèn)為，“沒(méi)做皮試并無(wú)不妥”，醫(yī)生詢(xún)問(wèn)病史時(shí)患者也沒(méi)有提供任何藥物過(guò)敏史。那么，頭孢使用前到底是否需要皮試呢？

頭孢菌素是常用的一大類(lèi)抗菌藥物，主要用于治療多種感染性疾病。頭孢菌素過(guò)敏主要是人體免疫系統(tǒng)對(duì)藥物抗原的異常反應(yīng)，可分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種。速發(fā)型一般在用藥后馬上發(fā)生;遲發(fā)型則有一定的潛狀期，多發(fā)生在用藥后1～7天，有些可能時(shí)間更長(zhǎng)。過(guò)敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚癢、皮疹、胸悶、惡心、嘔吐、頭痛等，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克。

沒(méi)有法規(guī)明確要求做皮試

頭孢菌素和青霉素的過(guò)敏機(jī)制大致相似，但從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告來(lái)看，青霉素的過(guò)敏反應(yīng)較多，后果較嚴(yán)重;頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)很少，后果也較輕。據(jù)報(bào)告，青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率約為2%，頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.07%～2.8%;青霉素過(guò)敏性休克發(fā)生率為0.2%，頭孢菌素過(guò)敏性休克發(fā)生率為0.0001%～0.1%。

我們都知道，使用青霉素前必須進(jìn)行皮試，原因是青霉素致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇都是非常明確的，且皮試符合率可達(dá)70%以上。但關(guān)于頭孢使用前是否需要進(jìn)行皮試，一直都仔在爭(zhēng)議。原因是頭孢致敏的主要抗原決定簇和次要抗原決定簇尚不明確，可能還包括其他致敏原（如雜質(zhì)）。此外，有大量研究表明，頭孢皮試的符合率低于30%，過(guò)敏的預(yù)測(cè)價(jià)值較低，而且關(guān)于皮試液濃度和方法沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

目前，美同和多數(shù)歐洲同家不要求頭孢使用前進(jìn)行皮試，而日本和北歐的一些同家則規(guī)定進(jìn)行要求皮試。中華人民共和同藥典委員會(huì)編寫(xiě)的《中華人民共和同藥典一臨床用藥須知（2015年版）》和同家原衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》均未要求使用頭孢類(lèi)抗菌藥前做皮試。

但是，藥物說(shuō)明書(shū)有些要求皮試，有些不要求皮試，藥典和指導(dǎo)原則未要求皮試，這種差異讓臨床醫(yī)生左右為難。近年來(lái)，由于醫(yī)患關(guān)系緊張，為了避免醫(yī)療糾紛，多數(shù)醫(yī)院及醫(yī)生在使用頭孢時(shí)會(huì)選擇皮試。

頭孢使用前是否 需要皮試

對(duì)于頭孢使用前是否需要做皮試，文獻(xiàn)有以下建議。

1.不推薦在使用頭孢類(lèi)抗生素前進(jìn)行皮試普遍篩查。一是出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的原因有多種，這些因素均可能影響頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。①頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏與頭孢菌素上的側(cè)鏈有關(guān)。對(duì)青霉素過(guò)敏，對(duì)頭孢類(lèi)不一定過(guò)敏。只有青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗菌藥的R1族側(cè)鏈有相似的結(jié)構(gòu)時(shí)或許仔在交叉反應(yīng);而第三代、第四代頭孢菌素則因R1族側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)與青霉素類(lèi)不同，罕見(jiàn)發(fā)生與青霉素的交叉過(guò)敏。②過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與患者過(guò)敏體質(zhì)密切相關(guān)。機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)與機(jī)體的致敏狀態(tài)、病理狀態(tài)及合并用藥等多種因素相關(guān)。③過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生還與生產(chǎn)過(guò)程中混入的雜質(zhì)蛋白及其聚合物的多少有關(guān)。因此，不同品種、不同規(guī)格、不同生產(chǎn)廠(chǎng)家、不同生產(chǎn)批次的頭孢菌素類(lèi)藥物致敏性也不可能完全相同。聚合物雜質(zhì)越少，藥品質(zhì)量越純凈，過(guò)敏反應(yīng)率就越低。以前使用過(guò)頭孢菌素的患者，即使當(dāng)時(shí)沒(méi)有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，再使用化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈同源性較高或是類(lèi)似的頭孢菌素，仍有可能發(fā)生過(guò)敏。二是與青霉素相比，頭孢菌素發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的概率較小。三是研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)做頭孢菌素皮試對(duì)預(yù)測(cè)頭孢菌素過(guò)敏并不如青霉素皮試有價(jià)值，故一般情況下，用藥者無(wú)須常規(guī)做頭孢菌素皮試。

2.高危人群需進(jìn)行頭孢菌素皮試。有研究表明，與無(wú)青霉素過(guò)敏史者相比，有過(guò)敏史者對(duì)頭孢菌素類(lèi)過(guò)敏的發(fā)生危險(xiǎn)增加8倍。2008年北京藥學(xué)會(huì)抗生素專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《頭孢類(lèi)抗菌藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇專(zhuān)家共識(shí)》，建議藥品說(shuō)明書(shū)明文規(guī)定使用前需做皮試則必須做;如果藥品說(shuō)明書(shū)未明確規(guī)定，則需根據(jù)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)、既往藥物過(guò)敏史、患病嚴(yán)重程度等綜合考慮是否進(jìn)行皮試。

3.2018年《浙江省頭孢菌素類(lèi)抗生素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》建議以下3種情況需進(jìn)行頭孢菌素皮試。①藥品說(shuō)明書(shū)明確要求進(jìn)行皮試的頭孢菌素，如某些同產(chǎn)頭孢菌素。②既往有明確β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（如青霉素）速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)史的患者，主要表現(xiàn)為數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的速發(fā)型反應(yīng)，包括蕁麻疹、哮喘發(fā)作、過(guò)敏性休克等。③既往有頭孢菌素嚴(yán)重過(guò)敏史的患者，因臨床情況確需使用頭孢菌素，應(yīng)盡量選用化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈差異大的其他頭孢菌素，以減少或避免交叉過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生;而且使用前應(yīng)用擬用藥品做皮試;皮試和使用前應(yīng)知情告之并請(qǐng)患者填寫(xiě)相關(guān)知情同意書(shū)。

如何進(jìn)行皮試

《浙江省頭孢菌素類(lèi)抗生素皮膚過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》建議中有關(guān)皮試的內(nèi)容如下。

1.藥品說(shuō)明書(shū)要求常規(guī)進(jìn)行皮試的頭孢菌素類(lèi)抗生素，應(yīng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供具有循證證據(jù)的皮試方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)和試劑。

2.少數(shù)情況頭孢菌素類(lèi)抗生素需要進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)時(shí)，必須使用原藥配置皮試液;建議可使用皮內(nèi)試驗(yàn)，皮試液參考濃度一般為300～500微克/毫升。

3.考慮到制劑的質(zhì)量原因和皮試的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)于藥品說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行皮試的頭孢菌素類(lèi)抗生素，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)慎重選用。

曾經(jīng)青毒素或頭孢皮試過(guò)敏是否還能用頭孢

如果患者對(duì)青霉素類(lèi)嚴(yán)重過(guò)敏，應(yīng)禁用頭孢類(lèi)抗菌藥;如果對(duì)青霉素一般過(guò)敏，則可根據(jù)病情需要慎重選用頭孢類(lèi)抗菌藥。

有資料顯示，青霉素類(lèi)與一代頭孢交叉過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率明顯高于二代、三代和四代。因此，對(duì)青霉素一般過(guò)敏者，宜選用二、三、四代頭孢，特別是三、四代頭孢更為安全。

有研究表明，皮試前用含有酒精的消毒劑消毒可能導(dǎo)致皮試假陽(yáng)性，因此有專(zhuān)家建議，皮試消毒用生理鹽水。同時(shí)，2018年浙江省頭孢皮試指導(dǎo)意見(jiàn)指出，抗組胺藥物（苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定等）、雷尼替丁等H：受體拮抗劑、全身性腎上腺皮質(zhì)激素等藥物應(yīng)用可能影響皮試結(jié)果，因此需要注意了解皮試患者是否存在以上合并用藥的情況。

另外，由于皮試預(yù)測(cè)價(jià)值低，即使頭孢皮試陰性，也要密切觀(guān)察患者的用藥反應(yīng)，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)要有足夠的警惕。在首次使用后的0.5～1小時(shí)內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀(guān)察，一旦出現(xiàn)皮疹、心慌、胸悶、嘔吐、呼吸急促等過(guò)敏現(xiàn)象，應(yīng)及時(shí)呼叫醫(yī)生，接受相應(yīng)處理。

由于過(guò)敏反應(yīng)難以預(yù)測(cè)，因此過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生不是醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任，但發(fā)生后處理不當(dāng)或沒(méi)有相應(yīng)的救治措施，醫(yī)院則要面臨一定的法律風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)特別注意的是，不要因?yàn)槠ぴ囮幮远J(rèn)為患者使用該藥不會(huì)過(guò)敏，導(dǎo)致在出現(xiàn)過(guò)敏表現(xiàn)的時(shí)候誤判和延誤診治。

頭孢菌素皮試陽(yáng)性和陰性判斷標(biāo)準(zhǔn)：頭孢菌素皮試20分鐘后，受試者可在醫(yī)生指導(dǎo)下判斷結(jié)果。如受試者皮丘局部無(wú)紅腫，無(wú)自覺(jué)癥狀，可判斷為陰性;如皮丘局部隆起，井出現(xiàn)紅暈，硬塊，直徑大于1厘米，或紅暈周?chē)鷤巫?，癢感，或全身出現(xiàn)皮疹，甚至過(guò)敏性休克，則可判斷為陽(yáng)性。