李笑笑， 吳旭青， 范 薇

復旦大學附屬中山醫(yī)院神經內科，上海 200032

1 病例資料

1.1 一般資料 患者男性，49歲，因“反復發(fā)作性四肢乏力10余年、加重5個月余”于2017年10月12日入院?；颊?0余年前開始無明顯誘因下反復出現肢體乏力，主要累及雙下肢，偶有雙上肢受累，主要表現為獨自行走困難，平地行走需扶墻，不能上下樓，雙上肢不能持重物(如飯碗)，但可勉強自行持筷吃飯，每次持續(xù)2～3 h開始緩解，2 d左右癥狀可完全緩解；約每年發(fā)作1次，發(fā)作間期患者無其他不適。期間被診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，予以阿司匹林抗血小板、辛伐他汀降脂治療，但患者四肢乏力癥狀仍反復發(fā)作；入院前5個月起，患者發(fā)作次數明顯增加，癥狀較前加重，發(fā)作時不能獨自行走，每次持續(xù)數分鐘至3 h可緩解，無意識喪失、肢體抽搐、吞咽困難、肌肉酸痛、晨輕暮重、肢體麻木等不適。既往否認高血壓、糖尿病、心臟病、甲狀腺功能亢進等病史；既往有長期大量吸煙史，每日約40支；否認酗酒史；否認陽性家族史。

1.2 診治經過 患者2017年10月于我院就診，入院神經系統體檢：神志清楚，髂腰肌肌力Ⅴ-級，余無明顯陽性體征。肝腎功能、甲狀腺功能、肌酶、腫瘤標志物、腎素-血管緊張素系統、皮質醇、促腎上腺皮質激素水平均正常，入院時血鉀3.8 mmol/L，其他電解質(包括鈉、氯、鈣、磷、鎂)水平均正常。甲狀腺及甲狀腺血管超聲：甲狀腺雙側葉囊實性占位，考慮增生結節(jié)可能。腰椎磁共振平掃：腰4～5椎間盤膨隆、腰5～骶1椎間盤輕度膨隆，腰椎輕度退變。肌電圖+神經傳導速度+長時運動試驗：肌電圖、神經傳導速度未見異常，長時運動后35 min時拇短展肌復合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅和曲線下面積較基線顯著減小，提示肌膜離子通道損害電生理表現，符合周期性麻痹(表1)。動態(tài)心電圖：未見明顯異常。

表1 患者長時運動試驗(左 Motor 尺神經)

診斷考慮正常鉀型周期性麻痹(normokalemic periodic paralysis，NPP)，囑其避免進食含鉀多的食物、過勞及寒冷，同時予以輔酶Q10、B族維生素治療?；颊哂?017年10月18日午餐后及10月21日各發(fā)作1次雙下肢無力，表現為不能上樓梯，可行走，訴有雙側腓腸肌疼痛。查體：雙下肢髂腰肌肌力Ⅳ級，雙下肢肌張力正常，腱反射()，急查血鉀分別為3.8 mmol/L、4.2 mmol/L，其他電解質均正常，約3 h后患者癥狀緩解。

2 討 論

2.1 概 述 周期性麻痹是一種與骨骼肌肌膜離子通道損害相關的疾病，根據發(fā)作期血清鉀的水平，可分為高血鉀型周期性麻痹、NPP及低血鉀型周期性麻痹。20世紀60年代Poskanzer等[1]首先提出并描述了NPP。NPP是一種常染色體顯性遺傳病，可散發(fā)，較少見，常見的臨床表現為發(fā)作性四肢或部分肌肉癱瘓，多在10歲之前發(fā)病，癥狀可持續(xù)數小時至數天，發(fā)作期血鉀水平正常，誘發(fā)因素包括限制鈉鹽、補充鉀鹽、運動、精神緊張、寒冷等。此型是否存在一直存在爭議。由于部分NPP和高血鉀型周期性麻痹有相同的基因突變[2]，兩者在臨床表現方面有一定的相似性[3]，且有些高血鉀型周期性麻痹患者在發(fā)作期血鉀水平也正常[4]。因此有學者認為NPP是高血鉀型周期性麻痹的一種變異類型，而非一種獨立的疾病。然而，并非所有NPP都會發(fā)生與高血鉀型周期性麻痹相同的突變，有些學者認為至少部分NPP與高血鉀型周期性麻痹可能為同一疾病[3]。有研究顯示，NPP的某些基因突變位點也可導致低血鉀型周期性麻痹[5-6]，因此，NPP也可能是低血鉀型周期性麻痹的變異類型。

2.2 病因及發(fā)病機制

2.2.1 基因突變 NPP通常被認為是一種常染色體顯性遺傳性疾病，目前已發(fā)現諸多與NPP相關的基因突變位點，包括骨骼肌鈉離子通道α亞單位基因(SCN4A)的6個突變位點(R675G/Q/W[7]、V781I[8-9]、M1592V[9]、R1129Q[5]、G974A[10]和L1126I[10])及骨骼肌二氫嘧啶敏感性鈣離子通道α亞單位基因(CACNA1S)的1個突變位點(R1242G[11])?；蛲蛔兏淖冮T控通道，從而削弱動作電位的產生而導致肌無力的發(fā)生。SCN4A的突變基因在去極化時產生1個門控孔電流，該電流在電壓感受器激活和慢失活狀態(tài)下被激活，而在細胞膜超極化時失活。在膜處于靜息狀態(tài)時，門控孔電流導致鈉離子內流增加，在動作電位期間使肌纖維去極化，動作電位消失，最終導致肌無力[12]。也有學者[13]認為，某些基因突變可增加離子通道的激活或失活，從而啟動通道的異常電生理活動，導致患者發(fā)作性肌無力。CACNA1S基因突變位點位于電壓門控鈣離子通道結構域Ⅳ S4區(qū)第3個精氨酸位點。該基因突變在肌纖維去極化時會產生1個外向門控孔電流，該電流使動作電位時限延長、幅度減小，從而導致肌肉的興奮性降低，引起肌無力癥狀；此外，在長期去極化刺激下還會產生1個內向門控電流，在沒有動作電位的情況下，該電流使肌纖維去極化誘發(fā)鈣離子釋放，引起肌肉收縮[11]。

2.2.2 甲狀腺功能亢進(甲亢) 甲亢主要引起低鉀型周期性麻痹[14]，這可能是由于甲狀腺激素可提高組織對β腎上腺素能刺激的反應性及甲狀腺激素增加骨骼肌細胞膜表面鈉-鉀-ATP酶的活性[15]，導致細胞外的鉀離子快速大量地轉移至細胞內[16]，進而可能引起肌細胞膜超極化，以及肌纖維的相對無反應性。近年來，甲亢導致NPP病例也有報道[17-19]，其發(fā)病機制可能不依賴于細胞內鉀離子的轉運[18]，但仍有待進一步研究。因此，對發(fā)作性肌無力的患者，即使發(fā)作期間血鉀水平正常，對其進行甲狀腺功能檢查也非常重要。

2.3 診 斷 NPP的診斷主要依據臨床表現、血清鉀水平的改變及輔助檢查，其中輔助檢查主要包括神經電生理和基因檢查。運動可誘發(fā)或加重肌無力，因此運動試驗對于NPP的診斷較為重要。長時運動試驗陽性是指肌肉收縮至少2 min后即刻出現CMAP波幅輕微升高，在運動后30～40 min出現波幅進行性衰減40%以上。長時運動試驗陽性在周期性麻痹患者中占70%～80%[20]。該患者的長時運動試驗符合長時運動試驗陽性變化特點(表1)。近年有學者提出了性別對運動試驗的影響，認為男女運動試驗CMAP波幅衰減的參考值分別為46.8%和26.9%時，敏感性更高[21]。也有研究[22]發(fā)現，不同基因突變導致的周期性麻痹的運動試驗具有不同的特點，這或許可以指導周期性麻痹的分子學診斷。因此，運動試驗是診斷周期性麻痹的一個重要工具。

2.4 治 療

2.4.1 對癥治療 發(fā)作期：發(fā)作期予以大劑量0.9%氯化鈉液靜脈滴注、10%葡萄糖酸鈣靜脈注射或口服鈣片、補充食鹽[23]；發(fā)作間期：主要避免誘因，如進食含鉀豐富的食物、過度勞累、寒冷等；可予以乙酰唑胺口服。研究[24]認為，輔酶Q10可以減少周期性麻痹發(fā)作的頻率。

2.4.2 對因治療 對于甲亢患者，首先應控制甲亢；在甲亢得到控制前，予以非選擇性β受體阻滯劑(如普萘洛爾)以改善癥狀并預防周期性麻痹再發(fā)[18]。此外，還應避免高碳水化合物飲食、過勞、寒冷等[19]。

2.5 小 結 本例患者無家族遺傳史，為散發(fā)病例，主要表現為反復發(fā)作性四肢肌肉癱瘓，發(fā)作無明顯誘因，發(fā)作期血鉀水平正常，長程運動試驗提示肌膜離子通道損害的電生理表現，符合周期性麻痹。本例患者癥狀一般持續(xù)2～3 h自行緩解。該患者癥狀典型，結合輔助檢查結果，診斷為NNP。由于患者甲狀腺功能正常，推測病因可能為基因突變，但該患者未能完善相關基因檢測。