吳 麗， 和 青， 趙 蕾， 姜春燕， 陳 偉， 董幼镕， 劉建仁

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 上海 200011

快速眼動期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)是帕金森病(Parkinson disease, PD)患者常見的非運(yùn)動癥狀之一，與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RBD不僅可先于運(yùn)動癥狀而出現(xiàn)，也可出現(xiàn)在運(yùn)動障礙期，影響PD患者的生活質(zhì)量。臨床流行病學(xué)研究[1-12]發(fā)現(xiàn)，14.6%～61.2%的PD患者存在RBD。伴有RBD的PD患者常具有特殊的臨床表型，然而國內(nèi)相關(guān)研究較少。因此，本研究擬通過詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)評估，調(diào)查110例PD患者臨床可疑RBD(clinical possible RBD，cpRBD)的發(fā)生率及其對患者主要運(yùn)動癥狀、其他非運(yùn)動癥狀及主要運(yùn)動并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2017年1月至2018年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森病專病門診就診的110例PD患者。PD由長期從事運(yùn)動障礙病診治的專科醫(yī)師根據(jù)2015年國際運(yùn)動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society, MDS)[13]及2016年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組制訂的標(biāo)準(zhǔn)[14]確診。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 評估指標(biāo)

1.2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料 收集患者年齡、性別、文化程度、發(fā)病年齡、病程、家族史、近1個月用藥情況等基本資料，并計(jì)算每日左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose, LED)[15]。

1.2.2 運(yùn)動癥狀評估 采用Hoehn-Yahr (H-Y)分期及統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分(UPDRS-Ⅲ)反映患者的運(yùn)動功能，“開”期評定。UPDRS-Ⅲ中22～26項(xiàng)目的左右側(cè)總分相差2分及以上可確定主要受累側(cè)。震顫均分(項(xiàng)目20～21的總分/4)/少動-強(qiáng)直均分(項(xiàng)目22～27及31的總分/15)>1.0為震顫主型；震顫均分/少動-強(qiáng)直均分<0.8為少動-強(qiáng)直型；0.8≤震顫均分/少動-強(qiáng)直均分≤1.0為混合型[16]。應(yīng)用凍結(jié)步態(tài)問卷(FOG-Q)評估患者的凍結(jié)步態(tài)情況。

1.2.3 非運(yùn)動癥狀評估 采用帕金森病非運(yùn)動癥狀問卷篩查量表(non-motor symptoms questionnaire, NMSQ)[17]、帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表(SCOPA-AUT)[18]、16項(xiàng)嗅覺氣味識別能力檢測(SS-16)[19]、RBD篩查量表(RBDSQ)[20]、17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[21]、簡易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估基礎(chǔ)量表中文版(MoCA-B)[22]評估患者的自主神經(jīng)功能、嗅覺、抑郁狀態(tài)及認(rèn)知情況。其中，SS-16<8.3分，為存在嗅覺減退[23]；RBDSQ>5分，為存在cpRBD[20]；HAMD-17≥8分，為存在抑郁癥狀[21]。慢性便秘的診斷依據(jù)羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[24]。根據(jù)患者是否存在cpRBD，將110例患者分為伴cpRBD組和不伴cpRBD組。

1.2.4 主要運(yùn)動并發(fā)癥 結(jié)合UPDRS量表評分和患者的臨床表現(xiàn)，由運(yùn)動障礙病?？漆t(yī)師判斷患者是否存在主要運(yùn)動并發(fā)癥，包括劑末現(xiàn)象及異動癥。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)特征 110例PD患者中，101例H-Y分期為1～2.5，占91.8%；27例(24.5%)為首診PD，未用藥；40例(36.4%)患者伴發(fā)cpRBD，其中30例(75%)患者cpRBD癥狀先于運(yùn)動癥狀出現(xiàn)。結(jié)果(表1)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組男性比例更高(77.5%vs52.9%，P=0.014)；兩組間年齡、起病年齡、病程、運(yùn)動障礙病家族史及受教育程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者運(yùn)動癥狀及并發(fā)癥比較 結(jié)果(表2)表明：兩組患者運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度(H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分)、運(yùn)動亞型以及主要運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 伴及不伴cpRBD的PD患者人口學(xué)特征的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森??；LED:左旋多巴等效劑量

表2 伴及不伴cpRBD的PD患者運(yùn)動癥狀表型的比較

cpRBD: 臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森??；FOG：凍結(jié)步態(tài)篩查量表

2.3 兩組患者非運(yùn)動癥狀比較 結(jié)果(表3)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組患者NMSQ評分及SCOPA-AUT評分更高，嗅覺減退、抑郁癥狀及慢性便秘患者比例更高(P<0.05)。兩組患者總體認(rèn)知功能(MMSE、MoCA-B評分)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 伴及不伴cpRBD的PD患者非運(yùn)動癥狀表型的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森?。籒MSQ：非運(yùn)動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項(xiàng)嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表; HAMD-17：17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表；MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查表; MoCA-B：蒙特利爾認(rèn)知評估基礎(chǔ)量表中文版

2.4 多因素分析結(jié)果 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，伴cpRBD作為因變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果(表4)顯示：男性[OR=3.541, 95%置信區(qū)間(CI) 1.269～9.877,P=0.016]、抑郁癥狀(OR=5.365, 95%CI 1.161～11.470,P=0.027)、高SCOPA-AUT評分(OR=1.098, 95%CI 1.005～1.200,P=0.038)為PD患者伴cpRBD的獨(dú)立相關(guān)因素。

表4 PD患者伴cpRBD的獨(dú)立相關(guān)因素分析

PD：帕金森??； cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; NMSQ：非運(yùn)動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項(xiàng)嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經(jīng)功能評定量表; HAMD-17：17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表

3 討 論

對于PD患者，非運(yùn)動癥狀較運(yùn)動癥狀對患者生活質(zhì)量的影響更大，因此，近年來越來越受到關(guān)注[25]。本研究共納入110例經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)評估的PD患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約36%的患者存在cpRBD，伴cpRBD者男性更多見、非運(yùn)動癥狀受累更嚴(yán)重，其中男性、抑郁癥狀及自主神經(jīng)功能受累為PD患者伴cpRBD的獨(dú)立相關(guān)因素，而運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度及運(yùn)動亞型與患者是否伴發(fā)cpRBD無關(guān)。

有關(guān)PD患者中RBD發(fā)生率的調(diào)查結(jié)果異質(zhì)性較大(14.6%～61.2%，表5)，可能與入組對象、樣本量、研究方法及評估手段等因素有關(guān)，其中可能以RBD的評估方法影響最大。RBD的評估工具包括睡眠障礙國際分類修訂版(ICSDR)、快速眼動期睡眠行為障礙量表(RBDSQ)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)。其中，PSG監(jiān)測最客觀、準(zhǔn)確，但其不適用于大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。RBDSQ操作簡便，且靈敏度在90%以上(與金標(biāo)準(zhǔn)PSG相比)，目前應(yīng)用較為廣泛[26]。本研究中，cpRBD的發(fā)生率(36.4%)與大部分基于RBDSQ的調(diào)查結(jié)果[1-12]相符合。

表5 近10年P(guān)D患者cpRBD的發(fā)生率及臨床特征相關(guān)文獻(xiàn)

PD：帕金森?。?cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; LED：左旋多巴等效劑量；ICSD-R:睡眠障礙國際分類修訂版； RBDSQ：快速眼動期睡眠行為障礙量表；PSG:多導(dǎo)睡眠監(jiān)測

多項(xiàng)研究提示，PD伴cpRBD患者的自主神經(jīng)功能受累更嚴(yán)重。Braak分期提示特發(fā)性PD最早起源于迷走神經(jīng)背核及下位腦干，其功能障礙可導(dǎo)致RBD及自主神經(jīng)功能障礙[27]。Sorensen等[28]基于睡眠及心電監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，RBD及PD患者均存在覺醒及腿動誘發(fā)的心率變異性的減少，其中以PD伴RBD患者更明顯，提示PD伴RBD患者自主神經(jīng)功能受累更嚴(yán)重。心肌影像學(xué)研究[29]發(fā)現(xiàn)，與不伴RBD的PD患者相比，伴RBD的PD患者心臟間位碘代芐胍(MIBG)攝取率的下降更明顯，提示RBD患者存在心臟交感神經(jīng)功能減退。上述研究提示，伴RBD的PD患者自主神經(jīng)功能受累可能與α-突觸核蛋白異常沉積有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴cpRBD的PD患者抑郁癥狀更為多見，與多項(xiàng)研究[8-9,12]結(jié)果相一致，提示PD患者RBD與抑郁關(guān)系密切。其可能的原因?yàn)椋?1)兩者均為下位腦干受累的表現(xiàn)[27]；(2)神經(jīng)黑色素顯像研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性RBD與PD伴發(fā)RBD患者藍(lán)斑/藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體的信號強(qiáng)度均下降，而此區(qū)域是五羥色胺能神經(jīng)元胞體聚集的部位，其功能障礙可導(dǎo)致抑郁癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD伴cpRBD患者以男性更多見，與研究[1-2,12]報(bào)道相一致。但亦有研究[3-11]未發(fā)現(xiàn)該類疾病明顯的性別差異。因此，兩者的相關(guān)性有待進(jìn)一步確認(rèn)。有研究[4,10]發(fā)現(xiàn)，PD伴RBD的患者更易出現(xiàn)癡呆、幻覺等神經(jīng)精神癥狀，而本研究沒有相關(guān)發(fā)現(xiàn)，可能與入組對象(24.5%的患者為首診、未用藥，91.8%的患者為早期PD，H-Y分期為1～2.5期)有關(guān)，因此，RBD與癡呆、幻覺等的關(guān)系仍有待進(jìn)一步的隨訪研究證實(shí)。

綜上所述，本研究為橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)伴cpRBD的PD患者以男性居多，抑郁癥狀及自主神經(jīng)功能受累更嚴(yán)重，為進(jìn)一步調(diào)查RBD對PD疾病的預(yù)測作用提供了參考。本研究的不足之處在于：(1)RBD的診斷基于RBDSQ，而非PSG；(2)單中心數(shù)據(jù)，樣本量偏小。今后將結(jié)合功能神經(jīng)影像及體液、電生理等生物標(biāo)志物進(jìn)一步探討RBD的發(fā)病機(jī)制及其在PD發(fā)生發(fā)展中的作用。