張 琦， 鄭杭萍， 季立津， 張元品， 孫婉婉， 朱小明， 張 爍， 劉曉霞， 鹿 斌， 陳 萱

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040 2. 復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所，上海 200040 3. 上海市徐匯區(qū)湖南街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200031

糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，DCAN)是易被忽視的糖尿病慢性并發(fā)癥之一[1]。其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜且缺乏特異性，易被糖尿病其他相關(guān)并發(fā)癥、合并癥所掩蓋。此外，DCAN也是糖尿病患者發(fā)生無癥狀心肌缺血及無痛性心肌梗死的重要原因之一，使糖尿病患者的心血管死亡率增加[2-4]。因此，應(yīng)對DCAN進行早期診斷和治療。

DCAN的檢測方法較多，如Ewing心血管試驗、心率變異性分析、壓力反射敏感性分析等，但尚缺乏診斷金標準[5]。SUDOSCAN作為一種新型的電導(dǎo)分析儀，可以通過評估交感神經(jīng)支配的泌汗功能評估DCAN的發(fā)病風險(SUDOSCAN風險評分)[6]。Yajnik等[7]對232例糖尿病患者的SUDOSCAN和Ewing心血管試驗檢查結(jié)果進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)SUDOSCAN風險評分預(yù)測DCAN的受試者工作特征曲線(ROC)的曲線下面積為0.74，靈敏度為92%、特異度為49%。

DCAN與中心性肥胖關(guān)系密切。 Jang等[8]通過CT檢查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪面積的增加顯著降低了女性2型糖尿病患者對Valsalva動作的心率反應(yīng)性，表明內(nèi)臟脂肪的堆積影響糖尿病患者的自主神經(jīng)功能，對DCAN具有一定的預(yù)測價值。但CT檢查不適合作為大規(guī)模篩查手段。中上臂圍(mid-upper arm circumference，MUAC)是評估中心脂肪含量和機體營養(yǎng)狀況的主要指標，臨床測量簡便[9]。研究[10-12]報道，MUAC與兒童及成人的全因死亡率或心血管死亡率負相關(guān)，可以用于預(yù)測兒童或成人的死亡風險。但目前鮮有研究報道MUAC與DCAN之間的關(guān)系。因此，本研究擬在社區(qū)糖尿病人群中探討MUAC與SUDOSCAN預(yù)測的DCAN風險之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年5月至8月從上海市靜安區(qū)石門二路社區(qū)衛(wèi)生中心選擇324例2型糖尿病患者，最終納入316例臨床資料完整者。納入標準：(1)符合WHO 1999年糖尿病診斷標準，即空腹血糖水平≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖水平大于或等于11.1 mmol/L；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)糖尿病急性并發(fā)癥患者(糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)和乳酸性酸中毒)；(2)伴有急性心肌梗死、腦出血、嚴重高血壓者或有心臟起搏器植入史；(3)嚴重甲狀腺、肝臟或腎臟疾病患者；(4)視網(wǎng)膜增生性損傷或視網(wǎng)膜出血者；(5)納入研究前1個月內(nèi)服用地高辛、β-受體阻滯劑或抗抑郁藥者；(6)長期服用咖啡、濃茶、乙醇或其他含咖啡因的飲料者。所有納入者均簽署知情同意告知書，且本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 病史及體格檢查 通過問卷調(diào)查收集納入者的年齡、性別和糖尿病病程等信息。所有納入者均由同一護理人員按標準進行體格檢查，包括身高、體質(zhì)量、MUAC和靜息狀態(tài)血壓等。身高測量精確到0.1 cm，體質(zhì)量測量精確到0.1 kg，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)= 體質(zhì)量/身高2(kg/m2)。MUAC測量：受試者手臂自然下垂，使用軟尺緊貼皮膚，環(huán)繞肩峰與尺骨鷹嘴連線中點1周；測量精確到0.1 cm[13]。血壓測量由同一護理人員用水銀式血壓計測量3次并取平均值。

1.3 生化指標檢測 抽取納入者空腹靜脈血。空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)以葡萄糖氧化酶法測定(儀器：Wako Pure 2756-01，Wako Pure Chemical Industries，日本)；糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)以高效液相色譜法測定(儀器：HLC-723G7，Tosoh Corporation，日本)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清肌酐(serum creatinine，SCr)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)以酶比色法測定(儀器：Hitachi 7600-120，Hitachi High-Technologies, 美國)。

1.4 SUDOSCAN SUDOSCAN檢測儀(Impeto Medical，法國)由一臺電腦主機、手部和足部鍍鎳不銹鋼電極板連接組成。受試者雙腳站立于足部電極板上，雙手掌心朝下緊貼在手部電極板上，在啟動SCAN按鈕后，儀器自動對手部和足部的皮膚施加逐漸遞增的直流低電壓(<4 V)；產(chǎn)生的電流穿過鍍鎳不銹鋼傳感器，通過反向離子電滲吸引來自手掌和足底汗腺中的氯離子。整個檢查持續(xù)2～3 min，儀器最終將產(chǎn)生的電流與電壓通過計時電流法繪制曲線計算斜率，測算并輸出手部和足部的電化學(xué)皮膚傳導(dǎo)率(electrochemical skin conductance，ESC)，將足部和手部ESC值的平均值定義為ESC平均值。同時，SUDOSCAN根據(jù)內(nèi)置的參數(shù)模型，將受試者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、HbA1c等基本參數(shù)和測得的ESC值進行計算，得到DCAN風險評分[14]。所有受試者在SUDOSCAN檢測過程中無任何不適或不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 316例患者中，男性149例，女性167例，平均(68.81±7.99)歲，糖尿病病程(11.52±8.32)年；HbA1c平均(7.41±1.50)%，SUDOSCAN風險評分平均(42.90±9.91)%，MUAC平均(27.68±3.52) cm。將男性患者和女性患者分別分為低SUDOSCAN風險評分組(低SUDOSCAN組)和高SUDOSCAN風險評分組(高SUDOSCAN組)。結(jié)果(表1)表明：在男性患者中，高SUDOSCAN 組的年齡、收縮壓、體質(zhì)量、BMI和SCr明顯高于低SUDOSCAN 組患者(P<0.01)，但足部ESC值和ESC平均值低于低SUDOSCAN 組患者(P<0.05)。女性患者中，高SUDOSCAN 組的年齡、收縮壓、體質(zhì)量、BMI和MUAC高于低SUDOSCAN 組患者(P<0.05)，而身高、HDL-C、手部ESC值、足部ESC值和ESC平均值低于低SUDOSCAN 組患者(P<0.05)。

表1 納入患者的基本臨床資料

續(xù)表1

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體質(zhì)指數(shù)；MUAC：中上臂圍；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP：堿性磷酸酶；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖； TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油； SCr：血清肌酐；ESC：電化學(xué)皮膚傳導(dǎo)率.*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001與低SUDOSCAN組相比

2.2 不同MUAC水平患者SUDOSCAN風險評分比較 將患者分為MUAC<26 cm組，26≤MUAC<29 cm組，MUAC≥29 cm組。結(jié)果(圖1)表明：隨著MUAC的增加，女性患者的SUDOSCAN風險評分增加(P<0.05)，男性患者的SUDOSCAN風險評分未見明顯改變。

圖1 不同MUAC水平患者SUDOSCAN風險評分比較

2.3 MUAC與SUDOSCAN風險評分的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果(表2)表明：男性糖尿病患者中，MUAC與ESC平均值正相關(guān)(P<0.05)，與SUDOSCAN風險評分無明顯相關(guān)性；女性糖尿病患者中，MUAC與ESC平均值和SUDOSCAN風險評分均正相關(guān)(P<0.05)。

表2 MUAC與SUDOSCAN風險評分和ESC值間的相關(guān)性分析

2.4 MUAC與SUDOSCAN風險評分的線性回歸分析 結(jié)果(表3)顯示：未校正其他因素時(Model1)，男性和女性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分均相關(guān)(P<0.001)；校正年齡、糖尿病病程和吸煙后(Model2)，男性和女性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分仍相關(guān)(P<0.001)；校正年齡、糖尿病病程、吸煙、BMI和血壓后(Model3)，僅女性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分相關(guān)(P<0.05)；在Model3的基礎(chǔ)上，進一步校正患者的血糖、血脂和SCr水平后(Model4)，女性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分仍獨立相關(guān)(P=0.026)，且MUAC每增加1 cm，SUDOSCAN風險評分增加0.452%。

表3 MUAC與SUDOSCAN風險評分間的多重線性回歸分析

Model1：未校正其他因素；Model2：校正年齡、糖尿病病程和吸煙；Model3：校正年齡、糖尿病病程、吸煙、體質(zhì)指數(shù)和血壓；Model4：校正年齡、糖尿病病程、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、血壓、血糖、血脂和血肌酐水平

3 討 論

MUAC是臨床上常用來評估中心脂肪含量和機體營養(yǎng)狀況的主要指標，臨床測量簡便，可作為多種疾病的預(yù)測信息，但目前鮮有研究報道其對DCAN的預(yù)測價值。本研究發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)糖尿病人群中，女性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分顯著相關(guān)(P=0.026)，且MUAC每增加1 cm，SUDOSCAN風險評分增加0.453%，男性患者的MUAC與SUDOSCAN風險評分則無明顯相關(guān)性。

中心性肥胖與DCAN的關(guān)系密切。Cho等[15]對253例初發(fā)1型糖尿病患者隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，較大的腰高比是心率變異性損傷的重要預(yù)測因子，校正患者的血糖水平后，這種關(guān)系仍然存在，表明中心性肥胖與1型糖尿病患者心血管自主神經(jīng)病變密切相關(guān)。此外，Laitinen等[16]對糖耐量受損患者隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，副交感神經(jīng)功能紊亂患者的腰圍大于副交感神經(jīng)功能正常的患者(P<0.01)，表明心血管自主神經(jīng)病變在糖尿病早期就已發(fā)生，且中心性肥胖在DCAN早期病理過程中起到一定作用。本研究在社區(qū)2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)，MUAC與SUDOSCAN風險評分相關(guān)，并且校正DCAN常見的危險因素(年齡、糖尿病病程、吸煙)后，這種相關(guān)性仍然存在。中心性肥胖與自主神經(jīng)功能紊亂之間的關(guān)系可能是兩者相互作用的結(jié)果：在瘦素等脂肪因子作用于下，丘腦引起交感神經(jīng)輸出增加[17]；由肥胖引起的低度慢性炎癥和氧化應(yīng)激等也可以直接作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)[18]，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂；自主神經(jīng)功能紊亂又可以加重糖尿病患者的胰島素抵抗和肥胖[19]。

本研究校正各DCAN常見的危險因素后，僅在女性糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)MUAC與SUDOSCAN風險評分相關(guān)，提示MUAC與DCAN的關(guān)系存在性別差異。流行病學(xué)研究認為，吸煙、血壓和血脂異常在心血管自主神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[20]，這可能是造成這種性別差異的原因之一[21]。本研究人群中，男性患者吸煙的比例和舒張壓明顯高于女性患者(P<0.05)，TC、TG和HDL-C水平明顯低于女性患者(P<0.05)；校正吸煙、血壓、血糖和血脂水平后，女性患者的MUAC仍與SUDOSCAN風險評分相關(guān)(χ2=0.452，P=0.026)，而男性患者中兩者無明顯相關(guān)性(χ2=-0.201，P=0.263)，表明吸煙、血壓、血糖和血脂異常對男性患者MUAC和DCAN間的關(guān)系影響較大。此外，Yufu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者中，女性的壓力反射敏感性低于男性患者，表明女性患者的副交感神經(jīng)反射能力低于男性患者。而副交感神經(jīng)的反射能力的減弱可能影響MUAC與DCAN關(guān)系。Jang等[8]同樣僅在女性2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪面積與心血管自主神經(jīng)病變有相關(guān)性，但Laitinen等[16]發(fā)現(xiàn)中心性肥胖在男性糖耐量受損患者中與心血管自主神經(jīng)病變的關(guān)系更明確。因此，中心性肥胖與DCAN關(guān)系的性別差異仍需要多中心前瞻性的研究進一步闡釋。

DCAN檢測方法較多，其中以Ewing心血管試驗和心率變異性分析較為常用。本研究所使用的SUDOSCAN是一種新型的電導(dǎo)分析儀，目前還未被廣泛應(yīng)用于評價心血管自主神經(jīng)病變。SUDOSCAN可以通過評估交感神經(jīng)支配的泌汗功能，并根據(jù)受試者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、HbA1c等基本參數(shù)和測得的ESC值，計算得到DCAN風險評分，從而預(yù)測DCAN的發(fā)生風險[23-24]。Selvarajah等[25]以5項標準的心血管自主神經(jīng)反射試驗結(jié)果作為金標準，發(fā)現(xiàn)SUDOSCAN風險評分診斷心臟自主神經(jīng)病變的ROC曲線下面積為0.75，診斷的靈敏度和特異度分別為65%和80%。Yajnik等[7]在232例2型糖尿病患者中驗證了SUDOSCAN風險評分對自主神經(jīng)病變風險的預(yù)測價值。相較于較為常用的Ewing心血管試驗和心率變異性分析，SUDOSCAN分析具有簡便、無創(chuàng)、省時、省力、靈敏度較高等優(yōu)勢，更適用于DCAN的大規(guī)模早期篩查。上述研究表明，SUDOSCAN風險評分對DCAN具有良好的診斷價值，并可用于DCAN的早期篩查。

本研究存在一定的缺陷：(1)本研究為橫斷面研究，論證因果關(guān)系的能力較弱；(2)本研究采用的SUDOSCAN風險評分并不是心血管自主神經(jīng)病變常用的檢測方法；(3)本研究納入患者的SUDOSCAN風險評分普遍較低[(42.90±9.91)%]，僅5.4%的患者超過60%(心血管自主神經(jīng)病變風險較高)，較難進行亞組分析；(4)只對MUAC進行了單次測量。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，女性2型糖尿病患者中，MUAC與SUDOSCAN風險評分相關(guān)；MUAC對早期發(fā)現(xiàn)DCAN具有重要價值。后續(xù)仍需較大規(guī)模的多中心前瞻性研究進一步進行SUDOSCAN風險評分分層，并多次重復(fù)測量MUAC，以更準確地分析不同程度的DCAN與MUAC的關(guān)系。