吳 豹 楊蘇勇 胡浩宇 陳昌成 王一祖 汪 娟 彭夢(mèng)思 鄭依莉 王雪強(qiáng)

（上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)康復(fù)學(xué)系，上海 200438）

自1979年國際疼痛學(xué)會(huì) (International Association for the Study of Pain,IASP) 提出“疼痛是一種不愉快的感覺和情緒性體驗(yàn)”定義，該定義一直沿用至今。疼痛是一種復(fù)雜的主觀感受，來源于外周神經(jīng)末梢傳感器，當(dāng)探測(cè)到機(jī)體受到外部傷害性刺激時(shí)，刺激信號(hào)經(jīng)過復(fù)雜的脊髓背角神經(jīng)通路到達(dá)不同的腦區(qū)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列不同的感覺、情緒和行為表現(xiàn)[1]。而從進(jìn)化論觀點(diǎn)來看，它也是一種保護(hù)機(jī)制，對(duì)即將產(chǎn)生的疼痛產(chǎn)生保護(hù)性行為，減少機(jī)體承受過多傷害。疼痛是以神經(jīng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，因而疼痛相關(guān)的評(píng)定具有相對(duì)復(fù)雜性。目前，國內(nèi)外多以神經(jīng)電生理方法和功能成像方法進(jìn)行疼痛相關(guān)的腦機(jī)制研究[2,3]。神經(jīng)電生理方法通過收集與疼痛相關(guān)的生理性電位變化來客觀評(píng)定疼痛，而事件相關(guān)電位 (event-related potentials,ERPs) 作為神經(jīng)電生理方法之一可用于疼痛的相關(guān)研究。且ERPs不僅對(duì)人體無害，沒有侵犯，能有效測(cè)量疾病，也可作為非典型的處理發(fā)展手段，揭示行為觀察中不明顯的個(gè)體之間差異[4]。因此，對(duì)于疼痛相關(guān)評(píng)定、神經(jīng)生理學(xué)研究以及臨床應(yīng)用的探索方面，ERPs技術(shù)具有比較廣闊的應(yīng)用前景。

一、事件相關(guān)電位 (ERPs)的原理和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

ERPs研究至今已經(jīng)有50多年的歷史，主要借助一些特殊儀器發(fā)放視覺、聽覺和觸覺等刺激，當(dāng)這些特定刺激作用于腦的某一位置或者感覺系統(tǒng)時(shí)，或是出現(xiàn)某種心理因素時(shí)，在相應(yīng)的腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知加工的電位變化[5]。這里，刺激被視為一種事件，事件引起的電位就稱為事件相關(guān)電位。目前，ERPs是通過疊加技術(shù)從腦電圖 (electroencephalogram,EEG) 中獲得圖像數(shù)據(jù)，并通過圖像矯正等特殊處理手段得到相應(yīng)電位成分，經(jīng)典成分包括P1、N1、P2、N2和P3等成分。ERPs具有鎖時(shí)性，能瞬時(shí)記錄大腦皮質(zhì)中同步活動(dòng)的椎體神經(jīng)元突觸后電位的總和[6]，且記錄的腦電中不同波形成分分布因頭皮位置不同，相關(guān)任務(wù)不同和相關(guān)電位潛伏時(shí)不同而存在差異，這些成分可作為腦內(nèi)信息加工過程的反映；其潛伏時(shí)反映了認(rèn)知加工的時(shí)間，振幅的大小反映了神經(jīng)活動(dòng)的程度[7]。

目前，ERPs研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)多采用視覺靶刺激模式較多[8]，其次是聽覺靶刺激和體感刺激模式[9,10]。近年，同一實(shí)驗(yàn)中采用多模式跨感覺通道進(jìn)行刺激的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也成為目前研究的一個(gè)重要趨勢(shì)[11]。

二、疼痛的產(chǎn)生、傳導(dǎo)及調(diào)節(jié)方式

疼痛由傷害性刺激激活A(yù)δ纖維、C纖維和少部分的Aβ纖維產(chǎn)生，因激活纖維的范圍不同而產(chǎn)生不同性質(zhì)的疼痛，如灼熱痛、針刺痛和酸痛等。處理疼痛相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)即“疼痛矩陣”包括感覺辨別系統(tǒng)和認(rèn)知情感系統(tǒng)[12]。感覺辨別系統(tǒng)包括初級(jí)、次級(jí)感覺皮層和外側(cè)丘腦，主要作用是對(duì)傷害性刺激的輸入進(jìn)行處理；而認(rèn)知情感系統(tǒng)包括前島葉、前扣帶回和杏仁核區(qū)域，這些區(qū)域與心理方面疼痛認(rèn)知加工過程有關(guān)[12,13]。但是，新近研究表明，感覺辨別系統(tǒng)和認(rèn)知情感系統(tǒng)這樣的二分法是一個(gè)簡單的分類，疼痛感覺辨別系統(tǒng)也會(huì)部分參與疼痛認(rèn)知處理的過程，而通過“預(yù)測(cè)解碼”方法，將與疼痛相關(guān)各個(gè)不同腦區(qū)整合綜合考慮，更能得到一個(gè)更加合理的疼痛信息加工處理模型[1,12]。

而“疼痛矩陣”的激活既可以通過機(jī)體受到傷害性刺激“自下而上”方式激活，也可通過 “自上而下”相關(guān)疼痛語義啟動(dòng)激活?！白陨隙隆钡姆绞街饕獮椤疤弁垂睬椤爆F(xiàn)象引起自身“疼痛矩陣”激活[14]。而“疼痛共情”指的是觀察別人受到疼痛刺激時(shí)，觀察的個(gè)體會(huì)產(chǎn)生相同或相似的疼痛體驗(yàn)的過程。目前，“疼痛共情”激活“疼痛矩陣”主要有兩種理論支持，一個(gè)是“疼痛恐懼”理論，另一個(gè)是“疼痛共情模型”理論[14,15]。因此，對(duì)于疼痛病人，持續(xù)減少疼痛相關(guān)信息的輸入而關(guān)注于非疼痛刺激的事物上，能從大腦根本上降低“疼痛矩陣”激活，從而減少甚至消除大腦內(nèi)隱記憶的影響，減少并減輕疼痛的發(fā)生。

同時(shí)，Eippert等[16]研究發(fā)現(xiàn)下行抑制系統(tǒng)中“自上而下”的調(diào)節(jié)，改變了脊髓背角的功能反應(yīng)，對(duì)于降低疼痛感知具有重要意義。影像學(xué)顯示下行抑制系統(tǒng)包含背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、前扣帶回和中腦島水管周圍灰質(zhì)，這些區(qū)域之間的激活和功能性聯(lián)系與疼痛緩解程度成正相關(guān)，這主要是通過下行抑制系統(tǒng)中內(nèi)源性的阿片物質(zhì)、大麻類物質(zhì)和多巴胺等物質(zhì)分泌而抑制疼痛[12]。與此同時(shí)，大腦主觀期望和學(xué)習(xí)機(jī)制也通過改變機(jī)體疼痛相關(guān)神經(jīng)結(jié)構(gòu)參與和促進(jìn)疼痛調(diào)節(jié)[17,18]。

三、ERPs在不同感覺通道刺激下疼痛的相關(guān)研究

目前，疼痛相關(guān)的ERPs在視覺、聽覺和觸覺等不同感覺通道下的研究主要有兩方面，一個(gè)是傷害性刺激誘發(fā)的疼痛ERPs，另一個(gè)是非疼痛但與疼痛語義相關(guān)或非相關(guān)刺激誘發(fā)的ERPs。此外，還有部分多模式跨感覺通道刺激誘發(fā)疼痛相關(guān)的ERPs的研究。

1.傷害性刺激誘發(fā)的疼痛ERPs

近十年，傷害性刺激誘發(fā)疼痛ERPs的研究，主要是在觸覺通道上使用體感刺激的方法輸入疼痛刺激誘發(fā)ERPs，分析疼痛的成分如何被認(rèn)知因素所影響，研究和發(fā)現(xiàn)外源性相關(guān)電位的特點(diǎn)。目前，多采用熱刺激產(chǎn)生熱觸誘發(fā)電位 (contact heat evoke potentials,CHEPs)、激光刺激產(chǎn)生激光誘發(fā)電位 (laser evoke potentials,LEPs)和電刺激產(chǎn)生疼痛體感誘發(fā)電位 (stimulation evoke potential,SEPs)，評(píng)價(jià)因疼痛導(dǎo)致的認(rèn)知和軀體功能障礙[19]。同時(shí)，現(xiàn)在研究表明相同任務(wù)下，這些刺激都會(huì)激活相同的“疼痛矩陣”，出現(xiàn)相同的相關(guān)電位成分，不同點(diǎn)主要是潛伏時(shí)和峰值出現(xiàn)變動(dòng)[19]。

另外，還有其它軀體感覺刺激包括冰刺激，壓力刺激，注射高滲鹽水刺激，辣椒素刺激和機(jī)械刺激等。

2.非疼痛刺激誘發(fā)疼痛相關(guān)的ERPs

現(xiàn)今，非疼痛但與疼痛語義相關(guān)或非相關(guān)刺激誘發(fā)的ERPs，主要是通過視覺和聽覺通道進(jìn)行相關(guān)信息的輸入進(jìn)行疼痛的相關(guān)研究。

目前，在視覺通道靶刺激模式下，國內(nèi)和國外多應(yīng)用視覺相關(guān)語義輸入和疼痛“共情”現(xiàn)象研究相關(guān)疼痛ERPs，并表明對(duì)有疼痛癥狀的研究對(duì)象，受到視覺疼痛語義刺激，所記錄的腦電反應(yīng)更加明顯，更容易激活“疼痛矩陣”，疼痛認(rèn)知加工痕跡更加明顯[14,20,21]。同時(shí)，視覺刺激下的另外一個(gè)主流研究方向是應(yīng)用ERPs技術(shù)研究與疼痛相關(guān)認(rèn)知方面的問題，包括記憶、注意、觀察力和理解力等，這些研究結(jié)果顯示受到疼痛語義刺激或疼痛信息威脅下，認(rèn)知功能普遍會(huì)受到影響[22]。

現(xiàn)今，聽覺通道靶刺激模式下疼痛相關(guān)的ERPs研究多以聲音作為刺激源，疼痛或非疼痛受試者作為研究對(duì)象，探究大腦內(nèi)異常信息處理的過程[20]。且聽覺刺激誘發(fā)相關(guān)的ERPs，主要通過Oddball范式隨機(jī)呈現(xiàn)兩種出現(xiàn)概率有很大差別的刺激作用于同一感覺通道進(jìn)行研究。

3.多模式跨感覺通道刺激誘發(fā)ERPs

近年來，跨感覺通道刺激模式研究疼痛相關(guān)的腦神經(jīng)活動(dòng)，為同一實(shí)驗(yàn)中對(duì)不同感覺層面進(jìn)行刺激誘發(fā)相關(guān)電位，以期獲得更加準(zhǔn)確的神經(jīng)加工信息模型[14,23]。多感覺通道刺激模式有多種，如在同一研究中，體感刺激聯(lián)合視覺刺激探究疼痛相關(guān)電位變化；視覺刺激聯(lián)合聽覺刺激，探究腦內(nèi)疼痛相關(guān)認(rèn)知的過程等。

多模式跨感覺通道刺激能夠更好的從感知的不同方面建立一個(gè)相對(duì)完善的疼痛ERPs模型，在研究多種認(rèn)知腦神經(jīng)功能活動(dòng)方面具有優(yōu)勢(shì)。

四、疼痛相關(guān)的ERPs成分

ERPs的很多成分都可用于疼痛的研究，包括常見的P1、N1、P2、N2、P3以及晚正波 (LPP) 等，這些成分為疼痛研究提供了相對(duì)客觀的指標(biāo)，具有非常重要的意義。

五、ERPs在臨床疼痛中的應(yīng)用

ERPs在臨床疼痛的監(jiān)測(cè)和評(píng)定中能夠相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)大腦高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)，和臨床的結(jié)合越來越密切，已受到越來越廣泛的應(yīng)用。

1.ERPs在急慢性疼痛領(lǐng)域中的應(yīng)用

急性疼痛通常突然發(fā)生，長期可導(dǎo)致慢性疼痛。急性疼痛發(fā)生時(shí)，神經(jīng)功能連接發(fā)生異常；而慢性疼痛發(fā)生時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化[27,28]?；谏窠?jīng)系統(tǒng)，ERPs技術(shù)可對(duì)急慢性疼痛病人的功能恢復(fù)提供有益的指導(dǎo)。在一項(xiàng)急性腰痛的ERPs研究中[29]，急性腰痛病人電刺激誘發(fā)的疼痛電位波幅中，幾乎所得到的正相電位和負(fù)相電位波幅普遍比健康人較大。這項(xiàng)研究表明，急性下腰痛病人的疼痛易化機(jī)制增強(qiáng)，而疼痛抑制機(jī)制無顯著變化。那么給予啟發(fā)，避免疼痛刺激或者疼痛動(dòng)作會(huì)減少急性腰痛易化機(jī)制的發(fā)生，減輕疼痛癥狀。又如，Crombez等[30]發(fā)現(xiàn)患有慢性肌纖維痛的病人在疼痛環(huán)境刺激視覺通道之后，相關(guān)任務(wù)中P3和LPP波幅在疼痛病人中會(huì)顯著性增加，而以往研究表明P3和LPP的波幅在肌纖維痛病人中的增加會(huì)引起“疼痛編碼”機(jī)制的上調(diào)，使神經(jīng)對(duì)疼痛更易敏感，間接說明環(huán)境影響并調(diào)節(jié)了慢性疼痛病人的疼痛狀況。因此，在治療和恢復(fù)過程中，減少疼痛環(huán)境的影響可能是一項(xiàng)有效的措施減輕疼痛。

表1 常見疼痛相關(guān)ERPs成分

因此，ERPs技術(shù)可用于評(píng)價(jià)急慢性疼痛癥狀，為疼痛治療和恢復(fù)提供新思路，尤其對(duì)疼痛疾病中神經(jīng)功能的恢復(fù)具有指導(dǎo)意義。

2.ERPs在臨床外科疼痛領(lǐng)域中的應(yīng)用

術(shù)后病人常伴隨持續(xù)性疼痛，給病人帶來較大的精神負(fù)擔(dān)。ERPs可應(yīng)用到術(shù)后疼痛恢復(fù)領(lǐng)域中。Van den Broke等[31]用體感刺激誘發(fā)的ERPs的相關(guān)成分對(duì)腹股溝疝修補(bǔ)手術(shù)后持續(xù)性疼痛進(jìn)行研究，探討高強(qiáng)度頻率電刺激后，N1波幅的增大和P2波幅的減小是否是一個(gè)潛在的軀體感覺改變的標(biāo)志。雖然結(jié)果表明N1成分在術(shù)后波幅會(huì)增大，但是術(shù)后存在持續(xù)疼痛和非疼痛病人之間并沒有顯著性差異；而觀察到P2波幅的減少卻沒有在術(shù)后非疼痛的病人中出現(xiàn)，也沒有在先前的健康志愿者研究中觀察到，因此，P2才可能是這項(xiàng)手術(shù)后存在持續(xù)疼痛癥狀的皮質(zhì)感覺處理的標(biāo)志物。

另外，在前腦葉切除術(shù)(AC)治療慢性疼痛的進(jìn)展中[32]，研究者用軀體感覺通道刺激誘發(fā)的ERPs來評(píng)估這項(xiàng)手術(shù)后疼痛的恢復(fù)程度，并用誘發(fā)的N20和P37峰值的潛伏時(shí)來評(píng)估這項(xiàng)手術(shù)是否會(huì)損害認(rèn)知和感覺傳導(dǎo)系統(tǒng)，最終顯示術(shù)前和術(shù)后相同任務(wù)N20 和P37出現(xiàn)的潛伏時(shí)并沒有明顯改變，說明認(rèn)知和感覺傳導(dǎo)時(shí)間沒有變化，間接反映這項(xiàng)手術(shù)并沒有損害機(jī)體認(rèn)知和感覺傳導(dǎo)系統(tǒng)，也沒有帶來神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表明這項(xiàng)手術(shù)在治療慢性疼痛時(shí)具有較小的風(fēng)險(xiǎn)，具有相對(duì)較高的臨床價(jià)值。

由此，ERPs能夠?qū)κ中g(shù)的安全性和術(shù)后疼痛的恢復(fù)作出客觀評(píng)價(jià)，對(duì)臨床疼痛的處理具有一定的價(jià)值。

3.ERPs在外周神經(jīng)損傷后疼痛領(lǐng)域中的應(yīng)用

外周神經(jīng)損傷常出現(xiàn)廣泛的痛覺異常，主要有敏化和超敏。通過軀體感覺刺激下，激光誘發(fā)電位(LEPs)中疼痛ERPs成分分析，可以定位受損的神經(jīng)和纖維[25]。應(yīng)用ERPs不同的模式對(duì)這些疾病的的探索，能使我們更好的發(fā)現(xiàn)病因及內(nèi)部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變，更好的處理疼痛過敏或是疼痛障礙所帶來的問題，更好的指導(dǎo)病人的恢復(fù)。

4.ERPs在安慰劑鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的應(yīng)用

Schreuder等[10]的研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)正常情況下，在安慰劑鎮(zhèn)痛組，視覺和體感多感覺通道刺激下，疼痛相關(guān)成分P2波幅減少；而與疼痛無關(guān)的任務(wù)中，ERPs成分是不受到安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響。這表明安慰劑鎮(zhèn)痛下疼痛相關(guān)神經(jīng)區(qū)域激活程度減少，揭示了安慰劑鎮(zhèn)痛效應(yīng)現(xiàn)象，即當(dāng)疼痛發(fā)生時(shí)，接受安慰劑治療的病人會(huì)表現(xiàn)出更少的疼痛反應(yīng)和負(fù)面情緒，因而ERPs在監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)痛療效方面具有較高的敏感性。

5.其它臨床應(yīng)用

ERPs還應(yīng)用于精神疾病[33]和創(chuàng)傷后[34]“疼痛共情”為主的神經(jīng)心理學(xué)研究；應(yīng)用ERPs軀體誘發(fā)電位開展嬰幼兒疼痛相關(guān)的測(cè)評(píng)，以及對(duì)于脊髓損傷、腦損傷疾病采用不同的感覺通道刺激進(jìn)行疼痛或共情的研究，探究其神經(jīng)通路的變化……因此，ERPs正發(fā)揮著越來越重要的臨床價(jià)值。

6.小結(jié)與展望

ERPs技術(shù)在中樞神經(jīng)疼痛模型的構(gòu)建上，有著重要的意義，可以相對(duì)精確反映中樞疼痛相關(guān)認(rèn)知編輯的過程，因而在疼痛研究方面具有較大的應(yīng)用范圍。但是目前，ERPs在疼痛與運(yùn)動(dòng)相關(guān)性之間的中樞神經(jīng)可塑性機(jī)制方面研究還不足。包括應(yīng)用ERPs技術(shù)探究疼痛對(duì)于運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和軀體感知整合功能影響[35]機(jī)制方面研究相對(duì)較少；對(duì)于目前存在爭議的運(yùn)動(dòng)伴疼痛過程中，局部疼痛或遠(yuǎn)端疼痛對(duì)于運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)軀體感覺障礙是否存在顯著正面或負(fù)面影響[36]的這一神經(jīng)機(jī)制的研究也較少；同時(shí)，對(duì)于疼痛狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)，學(xué)習(xí)技能保留的神經(jīng)生理過程[37]的研究相對(duì)較少；而且，對(duì)于臨床慢性疼痛病人認(rèn)知功能障礙和肌肉骨骼疼痛相關(guān)的具體認(rèn)知功能改變和中樞定位方面研究也有待增加。因此，希望疼痛ERPs能夠更加深入研究這些問題。

同時(shí)，因?yàn)镋RPs有它明顯的不足，由于較低的空間分辨率，不能及時(shí)精確定位大腦內(nèi)電位變化的發(fā)生源，因此并不能徹底完全構(gòu)建一個(gè)完整、統(tǒng)一連貫的疼痛本質(zhì)的模型，所以也希望ERPs可以更好的通過與其他技術(shù)和理念的結(jié)合，進(jìn)一步建立包括腦內(nèi)疼痛信號(hào)的啟動(dòng)，疼痛檢測(cè)和調(diào)節(jié)等過程在內(nèi)的更加完善的疼痛模型[38]，為以后更好的了解和針對(duì)性處理疼痛和疼痛相關(guān)認(rèn)知障礙作出貢獻(xiàn)。