劉貝貝，林曉婉，馬 麗 綜述 郭文治 審校

目前研究表明,孕酮在成年動物中不但具有子宮內(nèi)膜保護等許多生殖功能，而且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也表現(xiàn)出多種神經(jīng)保護功能[1]。 然而，這些多限于對成年動物的研究，對新生兒的研究較少。發(fā)育中的大腦容易受內(nèi)外環(huán)境的影響，對孕酮非常敏感。文獻[2]報道在孕期及新生兒期使用孕酮會產(chǎn)生長遠的有益效果，如提高兒童認知水平等。妊娠期接受孕酮治療預防早產(chǎn)的女性越來越多，母乳喂養(yǎng)也可能會引起新生兒體內(nèi)的孕酮水平發(fā)生變化，探究孕酮及其受體在神經(jīng)發(fā)育中的潛在作用至關(guān)重要?，F(xiàn)就近年來關(guān)于孕酮對嬰幼兒及胎兒期大腦的神經(jīng)保護作用及其可能的機制進行綜述。

1 孕酮和受體分布

在生殖系統(tǒng)中，孕酮是由卵巢和胎盤分泌；在神經(jīng)系統(tǒng)中，星型膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞也可分泌孕酮[3,4]。孕酮調(diào)節(jié)神經(jīng)反應是由一系列相關(guān)孕酮受體(progesterone receptor,PR)介導的。這些PR包含經(jīng)典的核受體PRA、PRB和剪接變體，7個跨膜結(jié)構(gòu)域和孕酮受體膜組分蛋白1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)。這些PR誘導基因表達的經(jīng)典調(diào)節(jié)，同時還可轉(zhuǎn)導起源于細胞膜上的信號引起級聯(lián)反應并最終激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。PR在整個大腦中廣泛表達，可以在每種神經(jīng)細胞類型中檢測到，說明孕酮在調(diào)節(jié)神經(jīng)功能方面具有廣泛的作用[5]。核受體是轉(zhuǎn)錄因子的家庭成員，在許多大腦區(qū)域，如杏仁核、海馬、皮質(zhì)基底、前腦小腦和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中均有核受體的存在，提示孕酮在基因表達調(diào)控、認知和記憶功能中發(fā)揮作用[4]。大量研究表明即使孕酮可能只作用于特定的細胞內(nèi)受體，其代謝產(chǎn)物如3α，5α-四氫孕酮(3α，5α-tetrahydroprogesterone,3α，5α-THP)也可通過與大腦中一些神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)保護作用[6]。

在發(fā)育期的動物中，孕酮受體在已知的具有生殖功能和神經(jīng)內(nèi)分泌功能的區(qū)域中表達，如前腹膜腦室周圍核、內(nèi)側(cè)視前核、弓狀核和下丘腦的腹內(nèi)側(cè)核[7]。在胎兒和新生兒發(fā)育過程中，PR在與認知行為相關(guān)的大腦區(qū)域中也有足夠的表達。PR的蛋白質(zhì)和mRNA在圍產(chǎn)期皮層中的錐型細胞中以解剖學和發(fā)育上的特定方式表達，可以推測出孕酮對正常皮質(zhì)的發(fā)育至關(guān)重要[8]。一般類固醇激素通過激活特定的可以作為轉(zhuǎn)錄因子的核受體而對相應的基因表達產(chǎn)生強大的影響，從而對靶組織細胞發(fā)揮作用。因此，通過在特定大腦區(qū)域中表達核PR，至少在很大程度上，解釋了發(fā)育中大腦對孕酮的敏感性。

2 對發(fā)育期大腦的神經(jīng)保護作用

2.1 臨床神經(jīng)保護作用

2.1.1 預防早產(chǎn) 對已被認為有較高早產(chǎn)風險的女性使用肌肉注射或陰道置入孕酮，與未使用孕酮治療的高危早產(chǎn)女性相比，在妊娠34周之前可以降低早產(chǎn)風險，并可以減少圍生期死亡和兒童期神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生[9]。

母體在妊娠期接收孕酮治療對小兒認知能力具有重要的影響。既往有研究報道，圍產(chǎn)期暴露于孕酮的女孩，平均智商更高；母體在妊娠期接受了孕酮治療的兒童與對照相比，在1歲時能夠站立和行走的可能性更高，且在9～10歲時學習成績更好[2,10]。甚至有研究報道兒童的學習成績與母體在孕期接受孕酮的劑量呈正相關(guān)，其中孕期接受了8 g以上孕酮者的學習成績最佳[11]。

2.1.2 治療早產(chǎn)兒 在懷孕期間，與非妊娠狀態(tài)相比，母體血漿雌二醇和孕酮水平增加了100倍，胎兒也暴露于這些增加的激素水平下。分娩后，雌二醇和孕酮水平在1天內(nèi)下降100倍。這是足月出生嬰兒的生理狀況，早產(chǎn)意味著在較早的發(fā)育階段從這些激素的胎盤供應中退出。因此，應用孕酮治療早產(chǎn)兒具有了一定的客觀條件[12]。

歐洲正在進行一項使用孕酮和雌二醇對早產(chǎn)兒進行替代治療的臨床試驗，初步的研究顯示，接受了激素治療的早產(chǎn)兒神經(jīng)運動發(fā)育早于未接受治療者，顯示了激素治療的有益作用[13]。

有一項研究在極度低體重嬰兒出生后應用17β-雌二醇(17β-estradiol,17β-E2)和孕酮治療。5年后，隨診他們的神經(jīng)發(fā)育情況。替代組和安慰劑組相比，總運動功能、麻痹、腦癱、痙攣和屈光不正的存在無統(tǒng)計學差異[14]。然而，17β-E2和孕酮替代治療時發(fā)現(xiàn)了顯著的時間與反應關(guān)系。每天治療可降低腦癱、痙攣和屈光不正的風險。因此，產(chǎn)后應用17β-E2和孕酮替代治療，可能具有改善出生時極度低體重嬰兒的神經(jīng)發(fā)育的潛力。

2.2 動物實驗 對發(fā)育期大腦的保護作用在新生兒缺血缺氧性腦損傷(hypoxic brain injury,HI)模型中，孕酮顯示出發(fā)育期的神經(jīng)保護作用，但這種保護作用具有性別差異。在新生大鼠單側(cè)頸總動脈結(jié)扎加低氧暴露誘發(fā)腦損傷后，立即給予孕酮，每天8 mg/kg，給藥5 d。在損傷后6周，評估病變大小、炎性因子、神經(jīng)反射、運動和認知行為。結(jié)果顯示，與對照組相比，孕酮顯示出在發(fā)育期的神經(jīng)保護作用。然而，這種作用具有顯著的性別差異。與相應的雌性大鼠相比，孕酮治療的HI受損雄性大鼠在皮質(zhì)和海馬中具有較少的活化性小膠質(zhì)細胞[15]。隨后有研究再次制造HI模型證明，孕酮給藥后可顯著減少雄性小鼠的神經(jīng)元死亡，改善學習和記憶功能。然而，孕酮治療對雌性小鼠沒有顯示出顯著的神經(jīng)保護作用。

也有研究發(fā)現(xiàn)，對出生7 d的頭部挫傷的大鼠應用硫酸鎂和孕酮聯(lián)合治療后，顯示出對發(fā)育期神經(jīng)的保護作用。在應用孕酮和硫酸鎂聯(lián)合治療后的第3周用野外活動和高架加迷宮評估神經(jīng)功能，聯(lián)合用藥顯著減少創(chuàng)傷誘導的神經(jīng)元死亡，增加腦內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的水平和改善生命后期出現(xiàn)的空間記憶缺陷。與單獨接受任一藥物治療的大鼠相比，接受聯(lián)合治療的大鼠的腦血管內(nèi)皮生長因子水平更高，空間記憶缺陷改善更明顯[16]。

2.3 保護作用的可能機制

2.3.1 受體水平與性別年齡相關(guān) 在對嚙齒動物的研究中顯示，圍產(chǎn)期的雌雄動物的血液孕酮含量是相似的，但孕酮受體卻具有明顯的性別差異。小鼠胎兒期到出生后10 d，雄性小鼠視前內(nèi)側(cè)核的孕酮受體水平都顯著高于雌性。這提示孕酮及受體對幼年動物大腦的發(fā)育可能起到了重要的作用[17]。早在胚胎第17～18 d，胎兒和新生大鼠前腦中的眾多區(qū)域內(nèi)的特定神經(jīng)元亞群中免疫反應性PR(progesterone receptorimmunoreactivity,PRir)有高表達。然而，PRir的表達通常與典型的繁殖區(qū)域無關(guān)，而與具有認知、運動和視覺功能的部位相關(guān)，如新皮質(zhì)、海馬、尾狀殼核和膝關(guān)節(jié)膝狀核[8]。這些發(fā)現(xiàn)與最近新提出的觀點相一致，即孕酮和它的受體在神經(jīng)發(fā)育中的特定和基礎(chǔ)機制中扮演著重要的角色[8,18]。

然而，也有實驗證明，孕酮可以通過調(diào)節(jié)GABA而使未成熟神經(jīng)元興奮。在該實驗中發(fā)現(xiàn)，孕酮及其代謝產(chǎn)物四氫孕酮可以加重未成熟大鼠的缺氧缺血性腦損傷。外源性給予具有缺氧缺血性腦病的未成熟大鼠孕酮后，在未來的幾周發(fā)現(xiàn)，在大鼠的一些大腦區(qū)域(皮層、紋狀體、海馬和丘腦)中，應用孕酮組比載體組腦損傷更加明顯。而應用GABA(A)受體拮抗劑荷包牡丹堿，可以部分地減輕四氫孕酮的毒害作用。此研究表明，四氫孕酮的有害作用至少部分是通過GABA能神經(jīng)興奮性介導的。這符合GABA對未成熟神經(jīng)元興奮，而對成熟神經(jīng)元具有抑制作用的觀點[23]。

2.3.3 影響體內(nèi)其他激素變化 有證據(jù)表明，避孕藥中的左炔諾孕酮可以進入母乳，在母乳喂養(yǎng)的嬰兒血清中可以檢測到孕酮[24]，乳汁中的孕酮可能會通過影響嬰兒的下丘腦-垂體-甲狀腺軸使促甲狀腺激素和黃體生成素的水平發(fā)生變化，進而影響嬰兒的神經(jīng)生長發(fā)育[25]。

2.3.4 促進神經(jīng)組織細胞形成 在細胞骨架形成方面,孕酮也發(fā)揮了積極的作用。在對新生兒浦肯野細胞的相關(guān)研究中,發(fā)現(xiàn)孕酮可通過經(jīng)典的孕酮受體途徑增加體內(nèi)的樹突棘,突觸和樹突的數(shù)量[26]。另外,不同的研究表明，孕酮可以誘導背根神經(jīng)節(jié)的生長,可以改善外周神經(jīng)后的感覺功能傷害[27]。細胞的運動性由細胞骨架決定,內(nèi)源性和外源性孕酮可以誘導神經(jīng)元組織發(fā)生形態(tài)變化,通過使肌動蛋白發(fā)生某種變化而使細胞之間發(fā)生快速的相互作用[26]。

近年來，孕酮作為一種潛在的神經(jīng)營養(yǎng)藥已受到醫(yī)學界的高度關(guān)注。目前，在多種神經(jīng)損傷模型研究中，孕酮都顯示出顯著的神經(jīng)保護作用。由于孕酮是一種生理激素，并且在臨床上也已被列為處方藥，孕酮應用于妊娠期婦女和嬰幼兒便得到了社會的認可。但是關(guān)于孕酮對嬰幼兒的神經(jīng)保護的研究相對較少，其對發(fā)育期大腦的神經(jīng)保護作用的具體機制仍然不明確，這有待我們進一步的探究。然而，隨著應用孕酮來預防早產(chǎn)的婦女以及在早產(chǎn)兒管理中應用孕酮的治療越來越多，并且隨訪還顯示出長遠的有益效果，更進一步說明孕酮在發(fā)育期人群中具有潛在的神經(jīng)營養(yǎng)價值。