柳維軍，杜春梅，魯?shù)て?，黃新悅，張智慧

粘液纖維肉瘤(myxofibrosarcoma)既往稱粘液樣型惡性纖維組織細(xì)胞瘤[1]，2013版WHO軟組織腫瘤分類命名為粘液纖維肉瘤[2]。多見于老年人(平均65歲)，好發(fā)于大腿、臂、軀干及頭頸區(qū)。遺傳學(xué)比較基因組雜交(CGH)發(fā)現(xiàn)有基因組失平衡現(xiàn)象，常有6p丟失和多余的9q和12q[3]。本文搜集我院近3年來3例粘液纖維肉瘤進行回顧性分析，旨在探討其臨床病理特點、診斷、鑒別診斷及預(yù)后特點。

1材料與方法

1.1材料 收集我院2015年1月-2017年12月間粘液纖維肉瘤3例，均經(jīng)病理診斷證實，臨床資料完整。3例患者腫塊分別位于右側(cè)結(jié)腸旁、左側(cè)小腿及大腿外側(cè)肌間。年齡44-60歲，平均年齡52.6歲，中位年齡54歲。臨床以無痛性增大腫塊偶然發(fā)現(xiàn)就診。經(jīng)外科手術(shù)切除治療，術(shù)后大腿及小腿腫塊患者術(shù)后輔以局部放射治療。

1.2方法 標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4um連續(xù)切片，HE染色。免疫組化采用EnVision法，一抗CD34、SMA、MSA、CD10、CD68、Vimentin、lysozyme、MIB-1、Desmin、ALK-1、S100、Caldes、PCK、MDM2、CDK4均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3結(jié)果判定Desmin、SMA、MSA、S100、Caldes、CD34、CD68、Vimentin、lysozyme、ALK-1、CDK4陽性部位為胞質(zhì)，CD10、PCK陽性部位為胞膜，MDM2、MIB-1陽性部位為細(xì)胞核。

2結(jié) 果

2.1巨檢 大腿外側(cè)、小腿及結(jié)腸旁腫塊各一個，體積分別約6cm×5cm×3cm，4cm×3cm×2cm，6cm×5cm×4cm，腫塊表面光滑，有不完整包膜，切面灰白，質(zhì)細(xì)膩，部分區(qū)域呈半透明膠凍狀，結(jié)腸旁腫塊粘液豐富，魚肉狀。

2.2鏡檢 結(jié)腸旁腫瘤(圖1)以粘液基質(zhì)為主，細(xì)胞異型性小，血管豐富，可見曲線形血管；小腿腫塊(圖2、圖3)以粘液樣成分主，梭形細(xì)胞次之；大腿腫塊(圖4)以梭形細(xì)胞為主，粘液樣變區(qū)較少。兩下肢腫塊梭形細(xì)胞區(qū)細(xì)胞異型性較大，核分裂象多見，可見單核及多核巨細(xì)胞，肌間見腫瘤細(xì)胞浸潤。3例組織中均可見不同程度炎細(xì)胞浸潤及車輻狀結(jié)構(gòu)。

圖1FNCLCC分級：1級，瘤細(xì)胞排列稀疏，血管豐富，可見粘液樣基質(zhì) 圖2FNCLCC分級：2級，可見細(xì)胞稀疏區(qū)和密集區(qū)，稀疏區(qū)可見粘液樣基質(zhì)及單核巨細(xì)胞 圖3FNCLCC分級：2級，細(xì)胞異型，可見車輻狀結(jié)構(gòu)。 圖4FNCLCC分級：3級，梭形細(xì)胞異型性大，可見車輻狀結(jié)構(gòu)、巨核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞 圖5CD68(+)EnVision法 圖6Vimentin(+)EnVision法 圖7SMA局灶細(xì)胞(+) EnVision法 圖8lysozyme(+)EnVision法

2.3免疫組化 3例Desmin、ALK-1、S100、Caldes、PCK、MDM2、CDK4均陰性，陽性結(jié)果見表1。

2.4病理診斷 3例均診斷為粘液纖維肉瘤。

表1 免疫組化結(jié)果

3討 論

粘液纖維肉瘤(myxofibrosarcoma)是一類病因未明，發(fā)生于成年人的惡性腫瘤。在軟組織惡性腫瘤中較為罕見，曾又名為粘液樣型惡性纖維組織細(xì)胞瘤，近年來以粘液纖維肉瘤報道逐漸增多[4-5]。其有獨特的臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、組織學(xué)及免疫組化特點。

3.1臨床特征 粘液纖維肉瘤(myxofibrosarcoma)好發(fā)于50～80歲患者，年輕患者非常罕見，男性略多見。發(fā)病部位主要位于肢體及軀干，其次見于頭頸部和腹膜后，也可位于皮下或深部軟組織內(nèi)。臨床表現(xiàn)常為緩慢生長的無痛性腫物,臨床預(yù)后總體較好，5年存活率可達60%～70%[6]。腫瘤易復(fù)發(fā)，個別病例可發(fā)生轉(zhuǎn)移。本組病例均為女性，發(fā)病年齡相對偏年輕，平均年齡約52.6歲，低于文獻年齡[1]。其中一病例發(fā)生于結(jié)腸旁，更屬罕見。

3.2診斷 粘液纖維肉瘤(myxofibrosarcoma)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，組織學(xué)及免疫組化特點，常可作出準(zhǔn)確診斷。由于該類腫瘤具有獨特的遺傳學(xué)表現(xiàn)，必要時可作為確診的重要依據(jù)。其臨床大體常呈多結(jié)節(jié)狀，有不同程度的膠凍狀區(qū)域,腫塊向周圍組織彌漫浸潤性生長時，結(jié)節(jié)狀外形不明顯，惡性度高的腫瘤可見壞死。組織學(xué)表現(xiàn)為粘液樣與梭形細(xì)胞區(qū)域混雜，梭形細(xì)胞區(qū)細(xì)胞異型性大，核分裂象多見，可見單核或多核巨細(xì)胞、曲線形血管、車輻狀結(jié)構(gòu)及不同程度的炎細(xì)胞浸潤。根據(jù)WHO推薦使用FNCLCC(FrenchfederationofCancerCenters)軟組織腫瘤分級標(biāo)準(zhǔn)[7]腫瘤常分為3級：1級為低度惡性，腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀生長，瘤組織以粘液樣基質(zhì)主，瘤細(xì)胞稀少，呈梭形、圓形或星形，有一定異型性，無壞死，間質(zhì)中可見曲線形血管。2級為中度惡性，腫瘤細(xì)胞密度較低惡性者高，并含有條索狀實性區(qū)及多核巨細(xì)胞，異型性不甚顯著，瘤組織無壞死。3級為高度惡性，腫瘤細(xì)胞密度明顯增大，且具有多形性，并可見大量核分裂象，有出血及壞死。免疫組化瘤細(xì)胞常Vimentin陽性，可部分細(xì)胞CD68、lysozyme陽性，個別病例出現(xiàn)CD34、SMA、MSA及CD10灶性細(xì)胞陽性。本組3例患者組織學(xué)及免疫組化特點與其相符，三例均Vimentin、CD68、lysozyme陽性，小腿腫塊SMA、CD10部分細(xì)胞陽性，大腿腫塊CD34、SMA及MSA部分細(xì)胞陽性，故粘液纖維肉瘤診斷成立。有報道粘液纖維肉瘤的復(fù)發(fā)與FNCLCC分級無關(guān)，但其轉(zhuǎn)移與FNCLCC分級及MIB-1指數(shù)密切相關(guān)[8]。在本組織病例中，F(xiàn)NCLCC分級及MIB-1指數(shù)較低的結(jié)腸旁腫塊(1級)未見復(fù)發(fā)，而分級及MIB-1指數(shù)相對較高的小腿腫塊(2級)及大腿腫塊(3級)于術(shù)后3月內(nèi)均出現(xiàn)復(fù)發(fā)。同時發(fā)現(xiàn)粘液纖維肉瘤的惡性程度與粘液樣區(qū)域在腫瘤中所占的比例、瘤細(xì)胞的豐富程度、瘤細(xì)胞異型性大小及核分裂象的多少密切相關(guān)，此特點與文獻報道相似。由此可見粘液纖維肉瘤的FNCLCC分級及MIB-1的檢測對腫瘤的預(yù)后判斷具有重要指導(dǎo)意義。

3.3鑒別診斷

3.3.1結(jié)節(jié)性筋膜炎 結(jié)節(jié)性筋膜炎[9]好發(fā)于20-40歲，屬良性自限性疾病。短期內(nèi)腫瘤生長迅速，切除后可復(fù)發(fā)。臨床癥狀表現(xiàn)為酸脹、微痛或觸痛，以上肢及嬰幼兒頭頸部好發(fā)，位置常淺表。肉眼為邊界為浸潤性的圓或橢圓形結(jié)節(jié)，直徑多<3cm。組織學(xué)特點以結(jié)節(jié)性梭形纖維母細(xì)胞散在，有核分裂象而無病理性核分裂象，可見“羽毛狀”圖象，陳舊者見瘢痕疙瘩樣膠原。免疫組化常Vimentin及Actin陽性。而粘液纖維肉瘤為惡性腫瘤，發(fā)病年齡較大。臨床表現(xiàn)為緩慢生長的無痛性腫物，組織學(xué)可見特征性曲線形血管，巨細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，高級別者病理性核分裂像多見，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。免疫組化CD68，lysozyme雖非特異性標(biāo)記，但可陽性，可進行鑒別。

3.3.2粘液瘤 粘液瘤為良性腫瘤，好發(fā)于40-70歲，多為女性，好發(fā)于大腿、肩、臀和上肢的大肌群內(nèi)。腫瘤肉眼多呈橢圓形和圓形，切面灰白色，膠凍樣，有折光性，可形成充盈液體的囊腔(具有特征性)[10]。組織學(xué)特點富含粘液樣基質(zhì)，其內(nèi)散在少量腫瘤細(xì)胞，胞體小，核小，濃染，胞質(zhì)少，可星狀突起，可見少量巨噬細(xì)胞，胞質(zhì)含脂質(zhì)小滴，粘液物中懸浮疏松分布的網(wǎng)狀纖維，很少有膠原纖維和血管。而粘液纖維肉瘤1級的患者與其組織學(xué)表現(xiàn)相似，容易混淆。但粘液瘤常有折光性及形成特征性充盈液體囊腔，免疫組化僅Vimentin陽性，而后者組織學(xué)可見特征性曲線形血管，給合免疫組化表現(xiàn)，可進行鑒別。

3.3.3脂肪肉瘤 粘液樣脂肪肉瘤是最常見脂肪肉瘤，約40-50%，發(fā)病年齡較輕，好發(fā)于四肢和肢帶，尤以大腿及腘窩多見。肉眼表現(xiàn)為膠凍樣，有光澤，半透明狀。光鏡常有纖維間隔分葉，可見三種不同的成分，即脂肪母細(xì)胞、雞爪樣叢狀毛細(xì)血管網(wǎng)及粘液樣基質(zhì)。去分化脂肪肉瘤組織中常出現(xiàn)高度或低度惡性的梭形或多形性非脂肪源性肉瘤區(qū)域，常呈粘液纖維肉瘤樣，表現(xiàn)為多形性、車輻狀或粘液樣型[11]。而粘液纖維肉瘤除粘液樣基質(zhì)以外，組織中可見曲線形血管，梭形細(xì)胞實性區(qū)，車輻狀結(jié)構(gòu)、多核巨細(xì)胞及炎細(xì)胞浸潤。因此，根據(jù)脂肪肉瘤兩種腫瘤組織學(xué)特點的不同及粘液纖維肉瘤不同的分級與腫瘤惡性程度不同的組織學(xué)特點，F(xiàn)NCLCC1級的粘液纖維肉瘤應(yīng)與粘液脂肪肉瘤相鑒別，F(xiàn)NCLCC2-3級的粘液纖維肉瘤應(yīng)與去分化脂肪肉瘤相鑒別。免疫組化前者S100 ,MDM2常陽性，后者常陰性，可進行鑒別,必要時進行MDM2基因檢測。

3.3.4粘液變性的平滑肌肉瘤 粘液變性的平滑肌肉瘤[12]主要累及中年人，好發(fā)于肢體，軀干，女性多位于腹腔，腹膜后，一般較大，直徑常大于5CM，無痛緩慢生長。肉眼邊界清楚，分葉狀，切面灰白，呈半透明狀，光鏡主要由大小不等的長梭形細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞多平行排列呈束，縱橫交織，胞漿豐富紅染，粘液變性區(qū)常為退行性改變，也可見多核巨細(xì)胞。其組織學(xué)表現(xiàn)與粘液纖維肉瘤有相似之處，故應(yīng)鑒別。但兩者的發(fā)病部位常不相同，免疫組化特點前者常Vimentin、SMA、actin、Desmin常彌漫陽性，而CD68，lysozyme常陰性，可鑒別。

3.3.5纖維肉瘤 纖維肉瘤發(fā)病年齡均齡40歲左右，男性稍多，以肢體深部組織多見，早期生長緩慢，1/3病例伴疼痛，常累及肌間纖維組織，腱膜，肌腱等。鏡下為不同程度異型的梭形纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞與膠原纖維成束交錯，成銳角(青魚骨或人字形)排列(特征性改變)，可見核分裂象，部分病例可富含粘液，易與粘液纖維肉瘤混淆[13]，其免疫組化常Vimentin陽性，其它陰性。粘液纖維肉瘤無青魚骨樣排列，可表現(xiàn)為車輻狀結(jié)構(gòu)排列，結(jié)合免疫組化，鑒別不難。

3.3.6低度惡性纖維粘液樣肉瘤 低度惡性纖維粘液樣肉瘤[14]于1997年由lane等首先報道，好發(fā)于中青年(14-65歲)，男性多于女性，主要位于四肢遠端和軀干的筋膜下，少數(shù)病例見于小腸系膜和網(wǎng)膜。表現(xiàn)為境界清楚的深部軟組織腫塊，直徑約為3.5CM-15CM。鏡下見豐富的膠原纖維束與粘液樣區(qū)相間，瘤細(xì)胞異型性小，核分裂少見。在膠原與粘液移行區(qū)可見漩渦狀結(jié)構(gòu)及血管周硬化的小動脈性血管，偶可伴菊形團透明變梭形腫瘤細(xì)胞。免疫組化主要表現(xiàn)為Vimentin陽性，卵圓形細(xì)胞有時CD57、S100可陽性，MUC4為其特異的標(biāo)記，常作為診斷依據(jù)。由于兩者組織學(xué)形態(tài)均具有梭形細(xì)胞及粘液樣改變，故需與粘液纖維肉瘤鑒別[15]。粘液纖維肉瘤除粘液成分及梭形細(xì)胞特點以外，還可見曲線形血管，多核巨細(xì)胞、巨細(xì)胞、車輻狀結(jié)構(gòu)及炎細(xì)胞浸潤，核分裂象多見，梭形細(xì)胞透明變性不明顯，結(jié)合兩者不同的免疫組化特點，可進行鑒別。

3.4治療與預(yù)后 粘液纖維肉瘤(myxofibrosarcoma)由于FNCLCC分級及MIB-1的檢測對腫瘤的治療及預(yù)后判斷具有重要意義[7]。因此其臨床治療均應(yīng)把其作為重要的參考依據(jù)。一般說來，粘液纖維肉瘤的治療宜以完整的腫塊切除為最佳方式，同時根據(jù)其不同的FNCLCC分級及MIB-1檢測指數(shù)分別輔以適當(dāng)?shù)哪[塊局部放療或化療。腫瘤的切除范圍以腫瘤及周圍1～2cm的正常脂肪或肌肉組織為恰當(dāng)。目前國內(nèi)認(rèn)為4-6周期的化療可能有益預(yù)后，為防止復(fù)發(fā)，1-2級者輔以腫塊局部放療為主，3級者還可輔以適當(dāng)?shù)幕熂捌渌委煛Ｄ壳皣鴥?nèi)報道粘液纖維肉大多預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率約50%～60%，其發(fā)生轉(zhuǎn)移者主要為3級的患者。本文3例患者均采用手術(shù)局部擴大切除，兩下肢腫塊患者術(shù)后均輔以腫塊局部放療。3例患者隨訪，兩下肢腫塊患者于術(shù)后3月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，未見遠處轉(zhuǎn)移，結(jié)腸旁腫塊患者未復(fù)發(fā)。因此粘液纖維肉瘤正確的FNCLCC分級及MIB-1指數(shù)檢測對腫瘤的治療具有指導(dǎo)作用。

(本文3例患者均經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科張尚福教授確診，在此表示感謝!)