林濤 沈曉露 汪海 陳玄宇 鄭加永

不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent sportaneous abortion，URSA）是臨床上比較常見的一種疾病，由于患者反復(fù)流產(chǎn)，常常不能得到正常存活胎兒，并且多次流產(chǎn)后可能導(dǎo)致宮腔粘連，進(jìn)一步引起不孕癥，如此反復(fù)，陷入惡性循環(huán)。因此，對于URSA的病因篩查及預(yù)防顯得猶為重要。筆者對子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)與D-二聚體預(yù)測孕早期URSA的價值進(jìn)行了探討，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015至2017年在本院就診的流產(chǎn)患者548例，其中門診行人工流產(chǎn)術(shù)、既往無稽留流產(chǎn)史的宮內(nèi)早孕、單活胎患者420例為早孕組（NEP組）；既往有≥2次不明原因稽留流產(chǎn)史的宮內(nèi)早孕、單活胎患者128例為URSA早孕組（AEP組）。兩組患者年齡、BMI、孕次、基礎(chǔ)促卵泡素（FSH）和抗繆勒氏管激素（AMH）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲及宮腔鏡檢查子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉；（2）有糖尿病、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌異常；（3）感染、Torch 陽性；（4）夫婦染色體異常；（5）抗心磷脂抗體陽性；（6）抗核抗體陽性；（7）有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾?。唬?）血栓史。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)檢測 所有患者均行經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查，測量子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)，包括搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）。子宮動脈血流頻譜測量的技術(shù)要點如下：（1）取樣子宮動脈血管內(nèi)，糾正取樣角度＜60°，每次選定3～5個穩(wěn)定頻譜波測定上述血流動力學(xué)參數(shù)值；（2）B超掃查的時間之和在5min以內(nèi)；（3）多普勒信號取樣不超過1min；（4）所有血流動力學(xué)參數(shù)的測定均由同一專業(yè)人員完成，取6個連續(xù)的心動周期。所有患者于孕7～9周行子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)檢測。當(dāng)AEP組患者D-二聚體升高時則使用低分子肝素[通用名：達(dá)肝素鈉注射液，規(guī)格：0.2ml∶5 000IU（抗 Xa）注射液，批準(zhǔn)文號：H20170040，輝瑞比利時公司]治療，治療后14d復(fù)查B超；NEP組不使用低分子肝素治療。

1.2.2 D-二聚體水平檢測 采用Stago-Revolution全自動血凝儀、STA-Liatest D-Di試劑盒（法國Diagnostica Stago公司），使用免疫比濁法，用光度計檢測含有乳膠顆粒的懸濁液吸光度（反映測試樣本中D-二聚體水平）。所有患者于孕7～9周抽取靜脈血檢測D-二聚體水平，如有低分子肝素治療，則治療后7d復(fù)查。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用GraphPad Prism 6.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。AEP組患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)與D-二聚體水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AEP組患者左右兩側(cè)子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較 AEP組患者左右兩側(cè)子宮動脈血流PI、RI、S/D比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），即兩側(cè)子宮動脈血流阻力不存在差異，見表2。

表2 AEP組患者左右兩側(cè)子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.2 兩組患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)和D-二聚體水平比較 AEP組患者PI、RI、S/D和D-二聚體水平均高于NEP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)和D-二聚體水平比較

2.3 AEP組患者使用低分子肝素治療前后子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較 AEP組中有105例患者使用低分子肝素治療。與治療前比較，治療后PI、S/D均下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而治療前后RI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 AEP組患者使用低分子肝素治療前后子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)比較

2.4 AEP組患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)與D-二聚體水平的相關(guān)性分析 AEP組患者RI、PI與D-二聚體水平均無相關(guān)性（r=0.020和0.101，均P＞0.05）；而S/D與D-二聚體水平呈正相關(guān)（r=0.203，P＜0.05）。

3 討論

正常妊娠時，子宮動脈隨著胎兒孕齡的增長而由非孕時的屈曲狀態(tài)逐漸變直、血管變粗、管腔增大，血流速度加快，以低阻力高速度狀態(tài)來提高子宮動脈血流的灌注。孕早期胎盤還未形成，胚胎發(fā)育主要依賴于子宮螺旋動脈的血流灌注，將含氧及營養(yǎng)豐富的母體血液送至絨毛間隙，在母胎界面與胚胎進(jìn)行物質(zhì)交換，因此，子宮動脈的血供對胚胎發(fā)育十分重要。子宮動脈多普勒超聲頻譜與其組織學(xué)的形態(tài)變化保持基本一致，隨著孕周的增加，子宮動脈多普勒血流參數(shù)PI、RI和S/D值緩慢下降，同時舒張早期的切跡逐漸變小甚至消失[1]。

病理狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞對胚胎著床處螺旋動脈的侵蝕受到抑制，螺旋動脈未發(fā)生改變或呈輕度改變狀態(tài)，管腔阻力依然稍大，以至于子宮動脈的血流灌注不充分，影響到胚胎的生長及發(fā)育，甚至死亡[2]。研究表明導(dǎo)致URSA的病理生理改變主要是影響凝血功能，微小血管的血栓及血栓前狀態(tài)引起螺旋動脈病變和胎盤血栓形成栓塞或梗死，損傷胎盤功能，從而使胚胎缺血缺氧進(jìn)而流產(chǎn)[3-4]。嚴(yán)重的孕婦可表現(xiàn)為不孕癥，進(jìn)一步嚴(yán)重的表現(xiàn)為反復(fù)流產(chǎn)，還有些孕婦表現(xiàn)為孕晚期胎死宮內(nèi)[5]。而子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)測定可用來評估滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力和子宮-胎盤血流灌注情況。

本研究顯示AEP組患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)均高于NEP組，反映了AEP組子宮動脈血流的高阻力狀態(tài)。子宮動脈血流阻力水平與氧分壓和血管內(nèi)的平滑肌數(shù)量相關(guān)，PI、RI、S/D這3個指標(biāo)能準(zhǔn)確反映母胎之間的血液灌注情況。隨著孕周的進(jìn)展，子宮動脈血流灌注增加，RI、PI、S/D逐漸下降，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者高凝狀態(tài)下如果子宮動脈阻力高，絨毛間隙內(nèi)的血流就會減少，單位時間內(nèi)母體供給蛻膜處的血流就會減少，最終會影響胚胎的著床和后期的生長[6]。Everett等[7]研究認(rèn)為子宮動脈血流PI值的升高提示血管內(nèi)皮功能障礙。研究顯示子宮動脈血流阻力高的URSA患者內(nèi)膜局部血管化程度降低[8]，從而直接影響子宮的血流灌注及母體子宮與胎兒之間的血液循環(huán)狀況[9]，這可能是導(dǎo)致胎盤局部缺血、血栓形成，影響胚胎著床后妊娠維持，最后致使胚胎停育的原因之一[10]。

本研究中AEP組患者D-二聚體水平及子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)均增高，提示血液高凝狀態(tài)可能與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有關(guān)。通過抗凝治療能改善孕婦的血液高凝狀態(tài)，改善子宮動脈血流狀況[11]。低分子肝素是一種特殊的多聚糖，具有很強(qiáng)的抗凝作用，可與抗凝血酶Ⅲ發(fā)生結(jié)合，促進(jìn)血栓溶解，并能改善胎盤微循環(huán)狀態(tài)[12-13]。有研究表明低分子肝素治療后，子宮動脈血流阻力或D-二聚體水平出現(xiàn)下降[14-15]。

本研究顯示子宮動脈血流中S/D與D-二聚體水平呈弱正相關(guān)性，提示URSA患者再次妊娠，其在孕早期階段，S/D值越大，D-二聚體水平越高，可能再次流產(chǎn)的風(fēng)險越大。

綜上所述，本研究顯示孕早期URSA患者子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)及D-二聚體水平高于正常早孕婦女，子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)聯(lián)合D-二聚體水平檢測能很好地預(yù)測子宮動脈血流阻力及血液高凝狀態(tài)，孕早期URSA患者測量子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)具有簡便、易行、可重復(fù)性等優(yōu)點，能幫助臨床醫(yī)生了解子宮動脈血流狀況、循環(huán)功能及血栓前狀態(tài)，對預(yù)測和治療URSA有一定的指導(dǎo)價值。低分子肝素對改善患者的子宮動脈血流阻力有效。