紅俊杰，鄭曙琴

(1.遼寧中醫(yī)藥大學 研究生學院，遼寧 沈陽 110032； 2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 內分泌科，遼寧 沈陽 110032)

甲狀腺相關性眼病(Thyroid Associated Ophthalmopathy，TAO)是彌漫性甲狀腺毒癥(Graves disease，Graves病)中最常見的一種甲狀腺外癥狀，其發(fā)病機制與機體整體及局部的自身免疫反應、眼眶成纖維細胞的作用以及環(huán)境相關，現(xiàn)已成為最常見的眼眶疾病，并有逐年升高的趨勢。其中此病97%由Graves病引起[1-2]，但甲狀腺腫瘤、橋本甲狀腺炎亦會導致TAO。目前該病的治療是在抗甲狀腺藥物、放射性碘治療基礎上予保守治療、免疫抑制劑、眼眶減壓術或球后放射治療，但不良反應較大，且容易復發(fā)，因此越來越多的研究致力于探索新型藥物及聯(lián)合中醫(yī)的獨特療法以減輕毒副反應，提高治療效果。本病屬中醫(yī)學“鶴眼凝睛”“目珠突出”等范疇。近代中醫(yī)學家在其治療方面提出了獨到的學術見解與臨床經驗。本研究主要借助中醫(yī)傳承輔助平臺通過各種統(tǒng)計學方法充分挖掘近代醫(yī)家治療甲狀腺相關性眼病的用藥規(guī)律，以期對當今臨床運用及科學研究提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以中國知網(wǎng)(1979-2018年)、中國萬方醫(yī)學網(wǎng)(1990-2018年)、重慶維普信息資源系統(tǒng)(1989-2018年)的期刊、文獻為檢索源。檢索方式：主題、全文檢索。以甲狀腺相關性眼病(TAO)、Graves眼病(GO)、鶴眼凝睛、癭病眼病、目珠突出為檢索詞對相關期刊、文獻進行篩檢。

1.2 納入標準

①西醫(yī)診斷標準主要參照《中國甲狀腺疾病診療指南》[3](中華醫(yī)學會，2008年)及EUGOGO指南推薦[4]，并排除其他原因引起類似的眼部體征；②以“甲狀腺相關性眼病”為主要診斷且治療偏重眼疾者；③首診處方以中藥復方為主且具有完整藥物組成及劑量者；④醫(yī)案重復者，只取其一。

1.3 排除標準

①診斷不符合“甲狀腺相關性眼病”診斷標準者；②單味中藥、方藥介紹不完整或缺少劑量者。

1.4 錄入藥物規(guī)范化與標準化

對于處方中藥物的藥名、分類、性味及歸經以全國高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中藥學》[5]為標準進行規(guī)范，若某藥如石見穿、土貝母等未被收錄在《中藥學》中，則參照2006年第二版《中藥大辭典》[6]予以規(guī)范；對采用不同炮制方法的同一藥物，為便于進行數(shù)據(jù)處理按以下原則進行規(guī)范，如將“山藥、生山藥、炒山藥”統(tǒng)一為“山藥”，“清半夏、半夏、法夏、姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“麩炒白術、炒白術、白術”統(tǒng)一為“白術”，“焦梔子、梔子、山梔子”統(tǒng)一為“梔子”等。

1.5 分析軟件

應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)軟件進行統(tǒng)計分析。該統(tǒng)計軟件由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。

1.6 處方錄入和核對

將收集的處方藥物錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，在錄入完畢后，由兩人再次對錄入數(shù)據(jù)進行審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性與完整性，為數(shù)據(jù)挖掘結果提供可靠保障。

1.7 數(shù)據(jù)分析

本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺將整理錄入的處方藥物分別進行藥物性味歸經統(tǒng)計分析、藥物頻次統(tǒng)計分析、組方規(guī)律分析及新處方分析，并應用SPSS 22.0版本統(tǒng)計軟件分別對藥物頻次統(tǒng)計結果進行卡方檢驗以明確是否在應用頻次上具有質的差異。

2 結果

2.1 一般情況

本研究共搜集整理首診處方61首，納入藥物145味，合計784次。

2.2 四氣、五味及歸經統(tǒng)計分析

在統(tǒng)計報表中選擇方劑統(tǒng)計，在中醫(yī)疾病欄中輸入甲狀腺相關性眼病，可以對藥物的性味歸經進行分析。四氣、五味及歸經統(tǒng)計分布分別見圖1、圖2、圖3，數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對藥物功效分類進行頻數(shù)描述(見圖4)。

圖1 藥物四氣統(tǒng)計

圖2 藥物五味統(tǒng)計

圖3 藥物歸經統(tǒng)計

圖4 藥物功效分類統(tǒng)計

2.3 藥物頻次及核心藥物組合統(tǒng)計分析

對整理錄入的61首處方的藥物頻次進行統(tǒng)計分析，可得到治療甲狀腺相關眼病的用藥頻次從高到低的排序，其中使用頻率≥20次的藥物有9味(見表1)。本研究應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，根據(jù)納入的處方數(shù)量，數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)自動將“支持度個數(shù)”“置信度”默認為12、0.6，得到核心組合11個(見表2)，網(wǎng)絡圖見圖5。

表1 處方中藥物使用頻率≥20次的藥物

本研究采用SPSS 22.0版本的卡方檢驗對遴選出的藥物進行統(tǒng)計分析。具體操作步驟如下：對以上藥物進行2×2列聯(lián)表的卡方檢驗，以考察藥物使用頻次不同是否具有質的差異。表1中夏枯草、甘草、白芍等9味藥物在應用頻次上兩兩比較結果顯示P>0.05，證明其藥物的應用頻次比較差異無統(tǒng)計學意義。綜上可知上述9味藥物均為當代醫(yī)家治療甲狀腺相關眼病的首選藥物。

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥12次核心藥物組合

2.4 基于熵方法的新組合及新處方分析

根據(jù)本研究納入的處方數(shù)量和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預讀，選擇相關系統(tǒng)默認值為5，懲罰系數(shù)為2，按照相關度與懲罰度相互約束原理，基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析，演化得到潛在核心藥物組合4個(見表3)，核心藥物組合“網(wǎng)絡展示”。進而在核心藥物組合基礎上聚合成新處方2個(見表4)，新方藥物間關聯(lián)進行“網(wǎng)絡展示”(見圖6)。

表3 用于新方聚類的核心組合

表4 基于熵層次聚類的新處方

圖5 藥物核心組合網(wǎng)絡圖

圖6 新方藥物組合關聯(lián)網(wǎng)絡圖

3 討論

甲狀腺相關性眼病是甲狀腺疾病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率約占眼眶病20%[7]，且近幾年在我國有增長趨勢，具有發(fā)病率高及難治性特點。其發(fā)病會引起患者容貌的改變，嚴重影響患者生活工作，增加了其心理負擔。中醫(yī)對其相關癥狀描述早有記載《世醫(yī)得效方》云：“硬不能轉側，此為鶴眼凝睛”，《證治準繩·雜病》載“狀如魚浮、氣脹、白睛浮壅”。中醫(yī)藥在治療TAO的過程中能充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色優(yōu)勢，有利于減少西醫(yī)治療中的不良反應，提高治療療效。目前中醫(yī)學家對甲狀腺相關性眼病治療的研究資料較為欠缺，多散在于經驗輯要、醫(yī)案醫(yī)話中，且中醫(yī)藥治療多將TAO歸為全身性診療行列，采取的治療方案較為復雜，缺乏系統(tǒng)規(guī)律性探究。因此從不同程度歸納總結現(xiàn)代醫(yī)家治療甲狀腺相關性眼病治療經驗與學術思想尤為急迫。中醫(yī)傳承輔助平臺，所具備的規(guī)則分析、改進的互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，可實現(xiàn)對中藥之間關聯(lián)性的定量描述、核心組合演化與提取、發(fā)現(xiàn)新處方等功能，其數(shù)據(jù)分析方法適合隱形經驗的挖掘與發(fā)現(xiàn)，已被廣泛應用于中藥處方配伍規(guī)律的研究[8]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，運用關聯(lián)規(guī)則和聚類算法深層次挖掘治療甲狀腺相關性眼病的用藥規(guī)律。

本研究通過基本信息中的四氣、五味及歸經統(tǒng)計分析得出處方中藥物歸經多為肝經，藥性偏于苦、甘、寒。其《素問·金匱真言論篇》：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝”，又如《素問·五臟生成篇》曰：“肝受血而能視”，且肝厥陰之經脈連目系?！秲冉洝费裕骸捌⒖酀瘢笔晨嘁栽镏I欲堅，急食苦以堅之；脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之?！薄吨袊幍洹分锌辔端幣c歸經的關系中可以看出苦味藥主要歸肝經與李盛青等[9]總結的“純苦味、復合苦味和總苦味均主入肝經”的說法一致?？梢奣AO發(fā)病病位在目，而病本在肝，與脾腎關系密切。據(jù)圖4藥物功效分類結果顯示當代醫(yī)家在治療中以清熱補虛為主，兼見祛濕化痰、活血化瘀、平肝熄風。對藥物頻次統(tǒng)計研究中顯示夏枯草、甘草、白芍、澤瀉、菊花、生地黃、茯苓、車前子、浙貝母均為治療中的首選藥物，其中高頻藥物夏枯草始載于《神農本草經》味苦、辛，性寒，具有清肝瀉火、明目、散結消腫之功，用于目赤腫痛、目珠夜痛、瘰疬、癭瘤、乳癰等[10]。在《滇南本草》中有“祛肝風……行肝氣、開肝郁，止筋骨疼痛、目珠痛，散瘰竊、周身結核”的記載；多數(shù)醫(yī)家應用夏枯草治療本病以及現(xiàn)代藥理研究表明：夏枯草對免疫系統(tǒng)具有雙向調節(jié)作用，對非特異性免疫、特異性免疫均表現(xiàn)出較強的抑制作用，可作用于多種炎癥，其對早期炎癥反應的非特異性免疫抑制作用與腎上腺皮質內部糖皮質類激素的分泌合成活動加強有關[11-12]。本研究應用苦、寒藥多采其清肝之功，甘性映其補益之性，其藥物功效分類、高頻藥物及高頻藥物組合結果所示與諸多醫(yī)家認為本病主要病理因素為風、火、痰、濕、瘀、毒大致相合[13]。左新河等[14]提出從絡病理論論治甲狀腺相關性眼病以通絡為主，采用逐瘀通絡、化痰通絡、利水通絡、解毒通絡。綜上所述，本病總屬本虛表實、虛實夾雜之證，而當代醫(yī)家治療甲狀腺相關性眼病基本遵循攻補兼施的治療原則，隨著病情發(fā)展，不同時期論治側重有所不同。

本軟件同時運用復雜系統(tǒng)的熵方法，進行以關聯(lián)為核心的隱形經驗分析?；趶碗s系統(tǒng)熵聚類法演化得出當代醫(yī)家治療甲狀腺相關性眼病新核心組合基礎上提取出兩個候選新處方。新方一：多為活血藥，血為氣之母，氣為血之帥，輔以益氣養(yǎng)陰藥味；新方二：多含清熱藥，同時加入平肝疏肝、活血化瘀之品。周玉等[15]對癭病方劑組方規(guī)律研究結果表明疏肝理氣、活血化瘀類藥物出現(xiàn)頻次較高?？v觀現(xiàn)代醫(yī)家對甲狀腺相關性眼病的治療可謂見仁見智，通過對其處方用藥規(guī)律深層次挖掘可發(fā)現(xiàn)其相同點。當代醫(yī)家在治療甲狀腺相關性眼病基本中多選用清熱補益之味，其所用藥物主入肝經而清肝、柔肝、平肝、疏肝，基本吻合本病病位在目，主責于肝，與脾腎關系密切，以治肝為主，在治療中不忘祛濕化痰、活血化瘀之法的學術思想。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對當代醫(yī)家治療甲狀腺相關性眼病的用藥規(guī)律進行了數(shù)據(jù)深度挖掘，獲得了有別于傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計學研究的新認知，可有效地繼承其學術思想和診治規(guī)律，對中醫(yī)藥臨床經驗的傳承具有重要的指導作用。