紅俊杰，鄭曙琴

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 研究生學(xué)院，遼寧 沈陽 110032； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110032)

甲狀腺相關(guān)性眼病(Thyroid Associated Ophthalmopathy，TAO)是彌漫性甲狀腺毒癥(Graves disease，Graves病)中最常見的一種甲狀腺外癥狀，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體整體及局部的自身免疫反應(yīng)、眼眶成纖維細(xì)胞的作用以及環(huán)境相關(guān)，現(xiàn)已成為最常見的眼眶疾病，并有逐年升高的趨勢。其中此病97%由Graves病引起[1-2]，但甲狀腺腫瘤、橋本甲狀腺炎亦會(huì)導(dǎo)致TAO。目前該病的治療是在抗甲狀腺藥物、放射性碘治療基礎(chǔ)上予保守治療、免疫抑制劑、眼眶減壓術(shù)或球后放射治療，但不良反應(yīng)較大，且容易復(fù)發(fā)，因此越來越多的研究致力于探索新型藥物及聯(lián)合中醫(yī)的獨(dú)特療法以減輕毒副反應(yīng)，提高治療效果。本病屬中醫(yī)學(xué)“鶴眼凝睛”“目珠突出”等范疇。近代中醫(yī)學(xué)家在其治療方面提出了獨(dú)到的學(xué)術(shù)見解與臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究主要借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)通過各種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法充分挖掘近代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)性眼病的用藥規(guī)律，以期對(duì)當(dāng)今臨床運(yùn)用及科學(xué)研究提供參考與借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以中國知網(wǎng)(1979-2018年)、中國萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)(1990-2018年)、重慶維普信息資源系統(tǒng)(1989-2018年)的期刊、文獻(xiàn)為檢索源。檢索方式：主題、全文檢索。以甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)、Graves眼病(GO)、鶴眼凝睛、癭病眼病、目珠突出為檢索詞對(duì)相關(guān)期刊、文獻(xiàn)進(jìn)行篩檢。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《中國甲狀腺疾病診療指南》[3](中華醫(yī)學(xué)會(huì)，2008年)及EUGOGO指南推薦[4]，并排除其他原因引起類似的眼部體征；②以“甲狀腺相關(guān)性眼病”為主要診斷且治療偏重眼疾者；③首診處方以中藥復(fù)方為主且具有完整藥物組成及劑量者；④醫(yī)案重復(fù)者，只取其一。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不符合“甲狀腺相關(guān)性眼病”診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②單味中藥、方藥介紹不完整或缺少劑量者。

1.4 錄入藥物規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化

對(duì)于處方中藥物的藥名、分類、性味及歸經(jīng)以全國高等中醫(yī)院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，若某藥如石見穿、土貝母等未被收錄在《中藥學(xué)》中，則參照2006年第二版《中藥大辭典》[6]予以規(guī)范；對(duì)采用不同炮制方法的同一藥物，為便于進(jìn)行數(shù)據(jù)處理按以下原則進(jìn)行規(guī)范，如將“山藥、生山藥、炒山藥”統(tǒng)一為“山藥”，“清半夏、半夏、法夏、姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“麩炒白術(shù)、炒白術(shù)、白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“焦梔子、梔子、山梔子”統(tǒng)一為“梔子”等。

1.5 分析軟件

應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該統(tǒng)計(jì)軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.6 處方錄入和核對(duì)

將收集的處方藥物錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，在錄入完畢后，由兩人再次對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性，為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提供可靠保障。

1.7 數(shù)據(jù)分析

本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)將整理錄入的處方藥物分別進(jìn)行藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析、藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析、組方規(guī)律分析及新處方分析，并應(yīng)用SPSS 22.0版本統(tǒng)計(jì)軟件分別對(duì)藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行卡方檢驗(yàn)以明確是否在應(yīng)用頻次上具有質(zhì)的差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共搜集整理首診處方61首，納入藥物145味，合計(jì)784次。

2.2 四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

在統(tǒng)計(jì)報(bào)表中選擇方劑統(tǒng)計(jì)，在中醫(yī)疾病欄中輸入甲狀腺相關(guān)性眼病，可以對(duì)藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行分析。四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分布分別見圖1、圖2、圖3，數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)藥物功效分類進(jìn)行頻數(shù)描述(見圖4)。

圖1 藥物四氣統(tǒng)計(jì)

圖2 藥物五味統(tǒng)計(jì)

圖3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

圖4 藥物功效分類統(tǒng)計(jì)

2.3 藥物頻次及核心藥物組合統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)整理錄入的61首處方的藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可得到治療甲狀腺相關(guān)眼病的用藥頻次從高到低的排序，其中使用頻率≥20次的藥物有9味(見表1)。本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，根據(jù)納入的處方數(shù)量，數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)自動(dòng)將“支持度個(gè)數(shù)”“置信度”默認(rèn)為12、0.6，得到核心組合11個(gè)(見表2)，網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。

表1 處方中藥物使用頻率≥20次的藥物

本研究采用SPSS 22.0版本的卡方檢驗(yàn)對(duì)遴選出的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。具體操作步驟如下：對(duì)以上藥物進(jìn)行2×2列聯(lián)表的卡方檢驗(yàn)，以考察藥物使用頻次不同是否具有質(zhì)的差異。表1中夏枯草、甘草、白芍等9味藥物在應(yīng)用頻次上兩兩比較結(jié)果顯示P>0.05，證明其藥物的應(yīng)用頻次比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上可知上述9味藥物均為當(dāng)代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)眼病的首選藥物。

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥12次核心藥物組合

2.4 基于熵方法的新組合及新處方分析

根據(jù)本研究納入的處方數(shù)量和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)系統(tǒng)默認(rèn)值為5，懲罰系數(shù)為2，按照相關(guān)度與懲罰度相互約束原理，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，演化得到潛在核心藥物組合4個(gè)(見表3)，核心藥物組合“網(wǎng)絡(luò)展示”。進(jìn)而在核心藥物組合基礎(chǔ)上聚合成新處方2個(gè)(見表4)，新方藥物間關(guān)聯(lián)進(jìn)行“網(wǎng)絡(luò)展示”(見圖6)。

表3 用于新方聚類的核心組合

表4 基于熵層次聚類的新處方

圖5 藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 新方藥物組合關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

甲狀腺相關(guān)性眼病是甲狀腺疾病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率約占眼眶病20%[7]，且近幾年在我國有增長趨勢，具有發(fā)病率高及難治性特點(diǎn)。其發(fā)病會(huì)引起患者容貌的改變，嚴(yán)重影響患者生活工作，增加了其心理負(fù)擔(dān)。中醫(yī)對(duì)其相關(guān)癥狀描述早有記載《世醫(yī)得效方》云：“硬不能轉(zhuǎn)側(cè)，此為鶴眼凝睛”，《證治準(zhǔn)繩·雜病》載“狀如魚浮、氣脹、白睛浮壅”。中醫(yī)藥在治療TAO的過程中能充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色優(yōu)勢，有利于減少西醫(yī)治療中的不良反應(yīng)，提高治療療效。目前中醫(yī)學(xué)家對(duì)甲狀腺相關(guān)性眼病治療的研究資料較為欠缺，多散在于經(jīng)驗(yàn)輯要、醫(yī)案醫(yī)話中，且中醫(yī)藥治療多將TAO歸為全身性診療行列，采取的治療方案較為復(fù)雜，缺乏系統(tǒng)規(guī)律性探究。因此從不同程度歸納總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)性眼病治療經(jīng)驗(yàn)與學(xué)術(shù)思想尤為急迫。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，所具備的規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，可實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥之間關(guān)聯(lián)性的定量描述、核心組合演化與提取、發(fā)現(xiàn)新處方等功能，其數(shù)據(jù)分析方法適合隱形經(jīng)驗(yàn)的挖掘與發(fā)現(xiàn)，已被廣泛應(yīng)用于中藥處方配伍規(guī)律的研究[8]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法深層次挖掘治療甲狀腺相關(guān)性眼病的用藥規(guī)律。

本研究通過基本信息中的四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出處方中藥物歸經(jīng)多為肝經(jīng)，藥性偏于苦、甘、寒。其《素問·金匱真言論篇》：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝”，又如《素問·五臟生成篇》曰：“肝受血而能視”，且肝厥陰之經(jīng)脈連目系?！秲?nèi)經(jīng)》言：“脾苦濕，急食苦以燥之……腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之；脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補(bǔ)之?！薄吨袊幍洹分锌辔端幣c歸經(jīng)的關(guān)系中可以看出苦味藥主要?dú)w肝經(jīng)與李盛青等[9]總結(jié)的“純苦味、復(fù)合苦味和總苦味均主入肝經(jīng)”的說法一致?？梢奣AO發(fā)病病位在目，而病本在肝，與脾腎關(guān)系密切。據(jù)圖4藥物功效分類結(jié)果顯示當(dāng)代醫(yī)家在治療中以清熱補(bǔ)虛為主，兼見祛濕化痰、活血化瘀、平肝熄風(fēng)。對(duì)藥物頻次統(tǒng)計(jì)研究中顯示夏枯草、甘草、白芍、澤瀉、菊花、生地黃、茯苓、車前子、浙貝母均為治療中的首選藥物，其中高頻藥物夏枯草始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》味苦、辛，性寒，具有清肝瀉火、明目、散結(jié)消腫之功，用于目赤腫痛、目珠夜痛、瘰疬、癭瘤、乳癰等[10]。在《滇南本草》中有“祛肝風(fēng)……行肝氣、開肝郁，止筋骨疼痛、目珠痛，散瘰竊、周身結(jié)核”的記載；多數(shù)醫(yī)家應(yīng)用夏枯草治療本病以及現(xiàn)代藥理研究表明：夏枯草對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)非特異性免疫、特異性免疫均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，可作用于多種炎癥，其對(duì)早期炎癥反應(yīng)的非特異性免疫抑制作用與腎上腺皮質(zhì)內(nèi)部糖皮質(zhì)類激素的分泌合成活動(dòng)加強(qiáng)有關(guān)[11-12]。本研究應(yīng)用苦、寒藥多采其清肝之功，甘性映其補(bǔ)益之性，其藥物功效分類、高頻藥物及高頻藥物組合結(jié)果所示與諸多醫(yī)家認(rèn)為本病主要病理因素為風(fēng)、火、痰、濕、瘀、毒大致相合[13]。左新河等[14]提出從絡(luò)病理論論治甲狀腺相關(guān)性眼病以通絡(luò)為主，采用逐瘀通絡(luò)、化痰通絡(luò)、利水通絡(luò)、解毒通絡(luò)。綜上所述，本病總屬本虛表實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，而當(dāng)代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)性眼病基本遵循攻補(bǔ)兼施的治療原則，隨著病情發(fā)展，不同時(shí)期論治側(cè)重有所不同。

本軟件同時(shí)運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法，進(jìn)行以關(guān)聯(lián)為核心的隱形經(jīng)驗(yàn)分析?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類法演化得出當(dāng)代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)性眼病新核心組合基礎(chǔ)上提取出兩個(gè)候選新處方。新方一：多為活血藥，血為氣之母，氣為血之帥，輔以益氣養(yǎng)陰藥味；新方二：多含清熱藥，同時(shí)加入平肝疏肝、活血化瘀之品。周玉等[15]對(duì)癭病方劑組方規(guī)律研究結(jié)果表明疏肝理氣、活血化瘀類藥物出現(xiàn)頻次較高?？v觀現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)甲狀腺相關(guān)性眼病的治療可謂見仁見智，通過對(duì)其處方用藥規(guī)律深層次挖掘可發(fā)現(xiàn)其相同點(diǎn)。當(dāng)代醫(yī)家在治療甲狀腺相關(guān)性眼病基本中多選用清熱補(bǔ)益之味，其所用藥物主入肝經(jīng)而清肝、柔肝、平肝、疏肝，基本吻合本病病位在目，主責(zé)于肝，與脾腎關(guān)系密切，以治肝為主，在治療中不忘祛濕化痰、活血化瘀之法的學(xué)術(shù)思想。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對(duì)當(dāng)代醫(yī)家治療甲狀腺相關(guān)性眼病的用藥規(guī)律進(jìn)行了數(shù)據(jù)深度挖掘，獲得了有別于傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計(jì)學(xué)研究的新認(rèn)知，可有效地繼承其學(xué)術(shù)思想和診治規(guī)律，對(duì)中醫(yī)藥臨床經(jīng)驗(yàn)的傳承具有重要的指導(dǎo)作用。