車宏偉，侯 飛，楊海寧，張宇佳，鄭穩(wěn)生

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所 藥物傳輸技術(shù)及新型制劑北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

1 中醫(yī)藥發(fā)展淵源

中醫(yī)藥伴隨著人類活動而產(chǎn)生，在中國已有將近5 000年歷史。早在遠(yuǎn)古時代，人們通過咀、嘗、嚼等方式食用了某些動、植物后，發(fā)現(xiàn)有些具有減輕或消除病痛的功效，從此就有了中藥的雛形。隨著人類的進(jìn)步，開始有目的地尋找防治疾病的藥物和方法，所謂“神農(nóng)嘗百草”就是當(dāng)時識藥和試藥的真實(shí)寫照。

春秋戰(zhàn)國時期，中醫(yī)鼻祖扁鵲在總結(jié)前人“用藥行醫(yī)”經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，高度總結(jié)出“望、聞、問、切”四診方法，應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒、五官等科，奠定了中醫(yī)臨床診斷和治療的理論基礎(chǔ)。

秦漢時期我國現(xiàn)存最早的中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》問世，到秦漢后期，出現(xiàn)了我國最早的藥物學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，創(chuàng)造性地提出了“治未病、養(yǎng)生”的觀念，更是總結(jié)了漢代以前人們了解的藥物知識，載藥365種，按照藥物的性味分為上、中、下三等及有毒、無毒之分，說明最早人們已經(jīng)注意到藥物的毒性了。

東漢時期，張仲景著有《傷寒雜病論》，后世又將此書分為《傷寒論》和《金匱要略》，兩書實(shí)收藥方269首，基本上概括了臨床各科的常用方劑，被譽(yù)為“方書之祖”。東漢末年，“外科鼻祖”華佗發(fā)明了麻醉劑“麻沸散”，開創(chuàng)了將麻醉藥用于外科手術(shù)的先河，較西醫(yī)的麻醉藥早了1 600多年，據(jù)考證“麻沸散”中含有中藥洋金花。

唐代孫思邈著有《備急千金要方》《千金翼方》，其中《千金要方》合方論5 300首；《千金翼方》載方2 571首。金元時期著名的金元四大家劉完素、張從正、李東垣、朱震亨等分別具有各自鮮明的中醫(yī)藥思想特色。宋朝官方有計(jì)劃地對歷代重要醫(yī)籍進(jìn)行了搜集、整理、考證和?？保瓿伞短交菝窈蛣┚址健?。

明清時期，醫(yī)家李時珍歷時27年寫成《本草綱目》，收載藥物1 892種，附方10 000多首。還有張景岳著有《景岳全書》等。清代醫(yī)家王清任所著《醫(yī)林改錯》修正了古代醫(yī)書在人體解剖方面的一些錯誤，強(qiáng)調(diào)了解剖知識對醫(yī)者的重要性，并發(fā)展了瘀血致病理論與治療方法。

2008年國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定的通知》，通知要求“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)”，2016年此項(xiàng)通知的內(nèi)容以法律形式被納入《中華人民共和國中醫(yī)藥法》。2015年5月，首個中醫(yī)藥健康服務(wù)領(lǐng)域的專項(xiàng)發(fā)展規(guī)劃《中醫(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015-2020年)》出臺；屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素治療瘧疾的新療法獲2015年諾貝爾獎，為中藥的發(fā)展提供了啟示性思維。2016年2月《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016-2030年)》出臺，明確了未來十五年我國中醫(yī)藥發(fā)展方向和工作重點(diǎn)，把中醫(yī)藥發(fā)展上升為國家戰(zhàn)略。

屠呦呦獲諾貝爾獎是受到了中醫(yī)藥經(jīng)典著作《肘后備急方》的啟發(fā)，全國自此開始了一輪發(fā)掘中醫(yī)藥醫(yī)學(xué)寶庫的新浪潮。國家更是將古籍名方開發(fā)上升到法律的高度，從2017年7月1日首部《中醫(yī)藥法》正式實(shí)施，到2017年10月9日CFDA發(fā)布中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定(征求意見稿)》及申報資料要求(征求意見稿)，為進(jìn)一步促進(jìn)經(jīng)典名方的開發(fā)量身定制了相關(guān)政策，為經(jīng)典名方的開發(fā)提供了法律保障。

2 經(jīng)典名方目錄來源及統(tǒng)計(jì)

為了貫徹落實(shí)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，推動古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的開發(fā)，國家中醫(yī)藥管理局會同國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定了《古代經(jīng)典名方(第一批)》目錄，并于2018年4月12日公開發(fā)布，首批總計(jì)100首經(jīng)典名方。

從目錄分析可知，引用的古籍名著有《傷寒論》《金匱要略》《千金翼方》《備急千金要方》《普濟(jì)本事方》《嚴(yán)氏濟(jì)生方》《婦人大全良方》《小兒藥證直訣》《太平惠民和劑局方》《脾胃論》《蘭室秘藏》《內(nèi)外傷辨惑論》《黃帝素問宣明論方》《素問病機(jī)氣宜保命集》《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》《景岳全書》《外科正宗》《壽世保元》《萬病回春》《證治準(zhǔn)繩》《普濟(jì)方》《簡明醫(yī)彀》《瘟疫論》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》《溫病條辨》《醫(yī)學(xué)心悟》《醫(yī)原》《傷寒瘟疫條辨》《醫(yī)方絜度》《傅青主女科》《驗(yàn)方新編》《醫(yī)林改錯》《醫(yī)宗金鑒》《婦科冰鑒》《辨證錄》《醫(yī)門法律》《外科大成》等37種，其中：漢代2種，唐代2種，宋代5種，金代5種，明代9種，清代14種；引用藥方個數(shù)：漢代28個占28%，唐代5個占5%，宋代11個占11%，金代11個占11%，明代17個占17%，清代28個占28%；涉及劑型有湯劑(73個)、散劑(3個)、煮散(23個)、膏劑(1個)4種。見表1和圖1。

3 藥方解析

3.1 含附子藥方

根據(jù)《經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊規(guī)定》處方中不得含有“劇毒”“大毒”“有毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥味，根據(jù)國家規(guī)定，我國毒性中藥為27 種[1]，其中附子、川烏、草烏、天南星等在臨床中被認(rèn)為含有大毒[2]。

附子屬溫里藥，臨床上用于補(bǔ)火助陽、溫通經(jīng)脈、回陽救逆、益氣固脫，治療陽衰脈絕之證，臨床常用量為3～15 g，用量宜慎重斟酌，其中毒性表現(xiàn)有心臟毒性、神經(jīng)毒性、胚胎毒性及腎毒性等[3]。楊雪等[4]統(tǒng)計(jì)臨床508例附子不良反應(yīng)的報道，其中中毒最快發(fā)作時間為10 min，表現(xiàn)為上腹脹痛、惡心、嘔吐、汗出、四肢乏力、頭暈等癥狀。

據(jù)統(tǒng)計(jì)首批經(jīng)典名方中含有附子的藥方有：真武湯、附子湯、桂枝芍藥知母湯、溫脾湯、小續(xù)命湯、實(shí)脾散、烏藥湯、地黃飲子，共計(jì)8個，后期開發(fā)應(yīng)注意避開。見圖1。

3.2 含半夏藥方

半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)功效，古人認(rèn)為“半夏戟人咽喉，得以姜汁制之”。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，半夏具有肝、腎、腸及神經(jīng)毒性，以及刺激毒性，致突變、致畸毒性，生殖毒性，組織黏膜接觸炎癥反應(yīng)等，能引起母體陰道出血、胚胎早期死亡等不良反應(yīng)[5]。

首批經(jīng)典名方中含有半夏的藥方有：旋覆代赭湯、竹葉石膏湯、半夏瀉心湯、甘草瀉心湯、黃連湯、半夏厚樸湯、瓜蔞薤白半夏湯、麥門冬湯、厚樸麻黃湯、溫膽湯、竹茹湯、升陽益胃湯、桑白皮湯、金水六君煎、養(yǎng)胃湯、半夏白術(shù)天麻湯、藿樸夏苓湯，共計(jì)17個。

表1 首批經(jīng)典名方來源統(tǒng)計(jì)

3.3 含細(xì)辛藥方

中醫(yī)有“細(xì)辛不過錢，過錢賽人言”的說法，說明細(xì)辛過量時毒性很大，研究表明細(xì)辛毒性不僅跟日服用量有關(guān)而且跟用藥劑型有關(guān)，細(xì)辛中毒主要是腎臟急性中毒，其中含有腎毒性的藥物有：澤瀉、補(bǔ)骨脂、大黃、雷公藤、益母草等[6]。?；艿萚7]通過統(tǒng)計(jì)研究認(rèn)為，細(xì)辛散劑用量應(yīng)控制在3 g/d以下，湯劑常規(guī)劑量為5～15 g。繆燕琴[8]認(rèn)為方中大劑量細(xì)辛的應(yīng)用應(yīng)該煎煮40 min以上。王雪等[9]研究表明用堿炮制過的細(xì)辛毒性明顯降低。

本批經(jīng)典名方目錄中當(dāng)歸四逆湯、厚樸麻黃湯、辛夷散、三痹湯、大秦艽湯、清上蠲痛湯，這6個藥方均含有細(xì)辛。

3.4 含何首烏藥方

《本草匯言》認(rèn)為何首烏“生用氣寒，性斂，有毒；制熟氣溫，無毒”，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，制首烏經(jīng)炮制后的肝毒性低于生首烏[10]。經(jīng)典名方“當(dāng)歸飲子”中使用的是生首烏，因此在開發(fā)應(yīng)用中應(yīng)該慎重處理。

3.5 含孕婦慎用藥

孕婦是一類特殊群體，歷來在對其用藥方面慎之又慎，本批經(jīng)典名方中有桃核承氣湯、身痛逐瘀湯、桃紅四物湯、溫經(jīng)湯、玉女煎、濟(jì)川煎、清肝止淋湯、小承氣湯、厚樸七物湯、厚樸溫中湯、大建中湯、甘姜苓術(shù)湯、三化湯、枳實(shí)薤白桂枝湯、溫膽湯，該15個方中含有孕婦慎用的桃仁、紅花、牛膝、大黃、枳實(shí)、干姜等藥。

4 討論

經(jīng)典名方的開發(fā)是穿越千年跟古人的一種對話，返璞歸真、溯本清源是開發(fā)經(jīng)典名方的基本思路，為了用藥安全，根據(jù)法律法規(guī)目前經(jīng)典名方的開發(fā)原則上不涉及急癥、危重癥、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

經(jīng)典名方的開發(fā)涉及藥用植物學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥學(xué)、中藥炮制學(xué)、中藥方劑學(xué)等多種學(xué)科，需要核實(shí)古籍出處以及臨床應(yīng)用資料，采用指紋圖譜或特征圖譜技術(shù)、DNA條碼檢測技術(shù)，建立藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)煎液的相關(guān)檢測方法；還需要提供藥材基源鑒定報告、藥材資源評估報告等，建立飲片一致性評價標(biāo)準(zhǔn)，弄清藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)煎液的量值傳遞關(guān)系，評價經(jīng)典名方的急性毒性、長期毒性、特殊毒性等毒理作用。

中藥毒性跟用藥方法、劑型、用量、炮制、復(fù)方等有很大關(guān)系，筆者認(rèn)為不能以偏概全，不因經(jīng)典名方含有有毒中藥就舍棄整方，經(jīng)典名方的開發(fā)更應(yīng)該建立在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，建立“標(biāo)準(zhǔn)煎液”統(tǒng)一制法，再評價藥理作用，開展臨床研究?？傊?，經(jīng)典名方的開發(fā)不僅促進(jìn)了中藥的多樣化，更是賦予了古籍第二次生命，讓古典名方煥發(fā)了青春和活力。

圖1 經(jīng)典名方統(tǒng)計(jì)情況