周定華 周正球 吳炅 金艷 黃佳珉 周琪 楊婷

【摘 要】目的：觀(guān)察桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療寒熱錯(cuò)雜型銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：將56例寒熱錯(cuò)雜型銀屑病關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組28例。對(duì)照組予美洛昔康加甲氨蝶呤口服治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加桂枝芍藥知母湯加減治療。2組均以8周為1個(gè)療程。觀(guān)察2組臨床療效，以及治療前后臨床癥狀、體征、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR），并觀(guān)察2組不良反應(yīng)。結(jié)果：治療組顯效8例，進(jìn)步11例，有效5例，無(wú)效4例，總有效率為85.71%；對(duì)照組顯效7例，進(jìn)步8例，有效5例，無(wú)效7例，總有效率為74.07%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，治療組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、綜合Psoriatic疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分、CRP、ESR與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01），對(duì)照組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、CRP與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。治療后，治療組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、CRP、ESR均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。2組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療寒熱錯(cuò)雜型銀屑病關(guān)節(jié)炎療效較好，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 銀屑病關(guān)節(jié)炎；寒熱錯(cuò)雜型；桂枝芍藥知母湯；美洛昔康；甲氨蝶呤；臨床療效

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical effect of modified Guizhi Shaoyao Zhimu Tang（桂枝芍藥知母湯）combined with routine western medicine in the treatment of psoriatic arthritis of mixed cold and heat type.Methods：Fifty-six patients with psoriatic arthritis of mixed cold and heat type were randomly divided into a treatment group and a control group，28 cases in each group.The control group was treated with meloxicam and methotrexate，while the treatment group was treated with Guizhi Shaoyao Zhimu Tang on the basis of the control group.Eight weeks was a course for both groups.The clinical efficacy，clinical symptoms，signs，C-reactive protein（CRP），erythrocyte sedimentation rate（ESR）and adverse reactions were observed before and after treatment.Results：In the treatment group，8 cases were markedly effective，11 cases were progressive，5 cases were effective，4 cases were ineffective，and the total effective rate was 85.71%；while in the control group，7 cases were markedly effective，8 cases were progressive，5 cases were effective，7 cases were ineffective，and the total effective rate was 74.07%.There was a significant difference between the two groups（P < 0.05）.After treatment，swollen joint count，tender joints，visual analogue score（VAS），CPDAI scores，CRP and ESR in the treatment group were significantly different from those before treatment（P < 0.05 or P < 0.01）.The swollen joint count，tender joints，VAS scores and CRP in the control group were significantly different from those before treatment（P < 0.05 or P < 0.01）.After treatment，tender joint count，VAS scores，CRP and ESR in the treatment group were better than those in the control group（P < 0.05）.There were no obvious adverse reactions in both groups.Conclusion：Modified Guizhi Shaoyao Zhimu Tang combined with routine western medicine is effective in the treatment of psoriatic arthritis of mixed cold and heat type without obvious side effects.

【Keywords】 psoriatic arthritis；mixed cold and type；Guizhi Shaoyao Zhimu Tang（桂枝芍藥知母湯）；meloxicam；methotrexate；clinical efficacy

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是先后發(fā)于銀屑病的以關(guān)節(jié)腫脹、僵痛和運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)的炎性關(guān)節(jié)炎，部分患者有嚴(yán)重的、難以控制的、甚至是殘毀型的關(guān)節(jié)炎。目前尚無(wú)根治方法，筆者曾運(yùn)用桂枝芍藥知母湯治療寒熱錯(cuò)雜型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效滿(mǎn)意[1]。PsA四肢多關(guān)節(jié)腫痛，與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)較為相似，根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論，近年來(lái)筆者運(yùn)用桂枝芍藥知母湯加減治療寒熱錯(cuò)雜型PsA患者28例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年6月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院就診的PsA患者56例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組28例。治療組男14例，女14例；年齡40～59歲，平均（52.16±6.52）歲；病程3～7年，平均（4.56±1.76）年。對(duì)照組男15例，女13例；年齡41～60歲，平均（53.19±6.28）歲；病程2.5～6.8年，平均（4.76±1.83）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)制定的PsA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中有關(guān)痹病加白疕的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③屬寒熱錯(cuò)雜型，癥見(jiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，局部觸之發(fā)熱或不熱，但自覺(jué)發(fā)熱或伴惡寒，并見(jiàn)有皮疹，色淡或紅，上有鱗屑，舌苔或黃或白或黃白相間，脈弦數(shù)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有胃及十二指腸潰瘍且處于活動(dòng)期、嚴(yán)重血細(xì)胞減少、肝腎功能異常者；

②妊娠或哺乳期婦女；③合并其他結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等患者；④失去自理能力不能配合治療者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組常規(guī)給予口服美洛昔康片（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)131201，規(guī)格7.5 mg），每次7.5 mg，每日2次；甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠(chǎng)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)0361409，規(guī)格2.5 mg），每次10 mg，每周1次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加桂枝芍藥知母湯加減治療，藥物組成：桂枝10 g、芍藥10 g、知母12 g、白術(shù)15 g、生姜15 g、防風(fēng)12 g、麻黃10 g、制附子（先煎）9 g、甘草6 g。寒重者，加細(xì)辛；熱重者，加忍冬藤；濕重者，加薏苡仁；兼陰虛者，加生地黃；兼氣虛者，加黃芪；兼血瘀者，加川芎。每次100 mL，每日2次，早、晚飯后服用。2組均以8周為1個(gè)療程。

2.2 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察2組治療前后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、皮損程度、肌腱端炎、指趾炎、疼痛脊柱病變程度、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分及綜合Psoriatic疾病活動(dòng)指數(shù)（CPDAI）評(píng)分，同時(shí)評(píng)估紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥指標(biāo)。CPDAI評(píng)分對(duì)以下5類(lèi)臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，①外周關(guān)節(jié)炎：66個(gè)腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（66SJC）/68個(gè)壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（68TJC）和健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ）；②皮損：銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）；③肌腱端炎：肌腱端炎指數(shù)（LEI）和HAQ；④指趾炎：?jiǎn)渭冎钢涸u(píng)分和HAQ；⑤脊柱病變：強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)度評(píng)分（BASDAI）。每部分評(píng)估結(jié)果計(jì)為無(wú)、輕、中、重（0、1、2、3分），CPDAI總分0～15分[4]。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行療效評(píng)定。顯效：主要癥狀、體征整體改善率 > 75%，ESR及CRP正常或明顯改善或接近正常。進(jìn)步：主要癥狀、體征整體改善率為50%～75%，ESR及CRP有改善。有效：主要癥狀、體征整體改善率為30%～< 50%，ESR及CRP有改善或無(wú)改善。無(wú)效：主要癥狀、體征整體改善率 < 30%，ESR及CRP無(wú)改善。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

治療過(guò)程中，對(duì)照組1例因不良反應(yīng)而退出，共納入27例。

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為85.71%，優(yōu)于對(duì)照組的74.07%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 2組患者治療前后CRP、ESR比較 治療后，治療組CRP、ESR較治療前均有改善（P < 0.05）；對(duì)照組CRP較治療前有改善（P < 0.05）。治療后，治療組CRP、ESR優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3.3 2組患者治療前后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、CPDAI評(píng)分比較 治療后，治療組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、CPDAI評(píng)分較治療前均有改善（P < 0.05或P < 0.01）；對(duì)照組除CPDAI評(píng)分外，其余指標(biāo)較治療前均有改善（P < 0.05或P < 0.01）。治療后，治療組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分均低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3.4 2組患者不良反應(yīng)比較 對(duì)照組1例出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，后自行退出觀(guān)察，2例出現(xiàn)胃部不適；治療組1例出現(xiàn)胃部不適。2組不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

4 討 論

PsA屬中醫(yī)學(xué)“痹病”“白疕”范疇，臨床多見(jiàn)虛實(shí)夾雜，中醫(yī)藥治療痹病經(jīng)驗(yàn)豐富，如桂枝芍藥知母湯等眾多經(jīng)典名方一直沿用至今，現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家用該方治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。筆者發(fā)現(xiàn)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與PsA在中醫(yī)證候方面多有相似之處，且均可見(jiàn)寒熱錯(cuò)雜型，因此試用該方治療寒熱錯(cuò)雜型PsA，結(jié)果表明，加用桂枝芍藥知母湯加減方治療后，患者總有效率及相關(guān)指標(biāo)改善均優(yōu)于常規(guī)治療。桂枝芍藥知母湯中桂枝調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，溫通經(jīng)脈；知母既清氣分實(shí)熱，又能清腎經(jīng)虛火；白術(shù)健脾燥濕，補(bǔ)虛除痹；防風(fēng)祛風(fēng)祛濕；附子溫經(jīng)止痛，為開(kāi)痹之大劑；桂枝、芍藥、知母、甘草合用，既能養(yǎng)陰清熱、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，又能和血消腫利濕、補(bǔ)益五臟之氣。麻黃、附子、桂枝合用，共奏祛風(fēng)散寒、溫陽(yáng)止痛之效。諸藥攻補(bǔ)兼施，寒溫并用，涼血而不戀邪，溫燥而不傷陰，共奏調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、養(yǎng)陰清熱之功，使得腫痛減輕，皮疹漸退，病情改善。PsA與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎均是免疫介導(dǎo)的慢性炎性疾病，PsA可同時(shí)累及皮膚和關(guān)節(jié)，其進(jìn)展與異常細(xì)胞及細(xì)胞因子表達(dá)相關(guān)。已證實(shí)T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、TM細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等在PsA的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，有研究表明，干擾素-1（IFN-1）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6和IL-8的釋放加重免疫炎性反應(yīng)[6-7]，這與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有相似之處[8-9]。既往研究證實(shí)，本方能夠顯著降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠巨噬細(xì)胞中NLRP3 mRNA、ASC蛋白表達(dá)及炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6表達(dá)，進(jìn)而控制病情發(fā)展[10]。桂枝芍藥知母湯還可能通過(guò)調(diào)控IL-2、HRAS、IL-6、CD14、CD40等多個(gè)靶點(diǎn)及TLR-NF-κB、TLR-MAPKs、TNF、NLR等信號(hào)通路發(fā)揮抑制炎性細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的滑膜免疫和炎癥過(guò)程[11-12]。

PsA是一難治性疾病，往往需要多種改善病情抗風(fēng)濕藥或生物制劑聯(lián)合應(yīng)用，提高療效的同時(shí)也可能發(fā)生較多的不良反應(yīng)，中醫(yī)藥的參與有可能通過(guò)增效減毒解決這個(gè)難題。本研究應(yīng)用桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療PsA，結(jié)果表明，比單純西藥治療有較好療效且無(wú)明顯不良反應(yīng)，從而減少了聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑的可能，其具體作用靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2018-11-11；修回日期：2019-01-29