劉雯 陳國芳 梁藝馨 劉薇薇 平蕾 周生奎 劉雷婧 田永芳 徐輝 王磊 王琛

腦血管疾病是我國居民的首位死亡原因，其中約80%為缺血性卒中[1]，發(fā)病率高、病死率高、致殘率高，給社會和家庭帶來沉重的負擔。超早期重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是改善急性腦梗死結(jié)局的有效治療手段。雖然溶栓引起的顱內(nèi)出血、再灌注損傷和再閉塞等嚴重并發(fā)癥[2]，特別是顱內(nèi)出血，可危及患者生命，但是溶栓的利大于弊，不能因此而限制溶栓。腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)是腦室旁或深部白質(zhì)的缺血性改變，主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)髓鞘的脫失及增生，與血-腦屏障損傷有關(guān)。有研究報道腦梗死伴WMH可加重溶栓出血轉(zhuǎn)化或神經(jīng)功能缺損[3-4]，增加病死率。臨床上腦梗死合并WMH患者較多，如何早期判定患者溶栓療效和安全性，是臨床醫(yī)師面臨的重大問題，因此對此類患者溶栓后病情預后的預判很有指導意義。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2016年9月至2019年1月徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的阿替普酶靜脈溶栓治療的合并不同程度WMH的急性腦梗死患者326例，其中男209例(64.1%)，女117例(35.9%)，年齡39～88歲，平均年齡(61±11)歲；伴有高血壓病190例(58.3%)，糖尿病54例(16.6%)，心房顫動42例(12.9%)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病37例(11.3%)，高脂血癥6例(1.8%)，具有卒中史68例(20.8%)，吸煙84例(25.8%)。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會審批(JS-1280)并通過，所有患者或家屬均同意并簽署了相關(guān)治療知情同意書。

納入標準：(1)發(fā)病4.5h內(nèi)經(jīng)頭部CT或MRI證實的缺血性卒中[5]；(2)年齡>18歲；(3)接受阿替普酶靜脈溶栓治療；(4)溶栓后24～72h復查頭部MRI；(5)所有患者或家屬均簽署治療知情同意書。排除標準：(1)有活動性內(nèi)出血或外傷骨折的證據(jù)，不能除外顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；(2)神經(jīng)功能障礙非常輕微或迅速改善[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤3分]；(3)發(fā)病時間無法確定，發(fā)病至靜脈溶栓治療開始的最長可能時間超過4.5h；(4)神經(jīng)功能缺損由癲癇發(fā)作導致；(5)既往有顱內(nèi)出血、動靜畸形或顱內(nèi)動脈瘤病史；(6)近3個月內(nèi)有顱內(nèi)手術(shù)、頭部外傷或癥狀性缺血性卒中史，近21d內(nèi)有消化道、泌尿系統(tǒng)等內(nèi)臟器官出血史，近14d內(nèi)有外科手術(shù)史；近7d內(nèi)有腰椎穿刺或不宜壓迫止血部位的動脈穿刺史及妊娠；(7)有明顯出血傾向，即血小板計數(shù)<100×106/L，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)高于正常值上限；國際標準化比值(international normalized ratio,INR)>1.5；(8)血糖<2.7mmol/L；(9)嚴重高血壓未能很好控制，其溶栓治療前收縮壓>180mmHg或舒張壓>100 mmHg；(10)頭部CT示早期腦梗死低密度>1/3大腦中動脈供血區(qū)(大腦中動脈供血區(qū)腦梗死患者)；(11)溶栓后因各種原因沒有復查頭部MRI患者；(12)根據(jù)研究者判斷，具有降低入組可能性或?qū)е聫碗s化的其他因素，如工作生活環(huán)境變動造成失訪等情況。

1.2 資料收集

1.2.1WMH的判定：由2名臨床經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法提取入院后患者頭部MRI影像的T1加權(quán)成像(T1 weighted image，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted image，T2WI)、 T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(FLAIR)序列，并進行Fazekas量表[6]評估WMH程度。該量表將WMH分為腦室旁WMH和深部WMH，分別計分，然后相加計算總分。腦室旁WMH：0分，無病變；1分，帽狀或鉛筆樣薄層改變；2分，病變呈光滑的暈圈；3分，不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸至深部腦白質(zhì)。深部WMH：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，點狀病變開始融合；3分，病變大片融合。根據(jù)Fazekas量表評分結(jié)果將WMH分為4個級別：無WMH 0級，評分為0分；輕度WMH 1級，評分為1～2分；中度WMH 2級，評分為3～4分；重度WMH 3級，評分為5～6分。

1.2.2預后不良評定：由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法根據(jù)改良Rankin量表(mRS)評分評估患者90d預后， 0～2分患者為預后良好組(247例)，>2分為預后不良組(79例)。

1.2.3基線NIHSS評分:由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法根據(jù)NIHSS評分評估溶栓前神經(jīng)功能缺損情況。

1.2.4出血轉(zhuǎn)化：入組患者均在溶栓后24h復查頭部CT，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師采用雙盲法根據(jù)歐洲協(xié)作急性卒中研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ)[7]標準評估出血轉(zhuǎn)化情況，癥狀性顱內(nèi)出血定義為溶栓后24h內(nèi)頭部CT顯示顱內(nèi)出血致神經(jīng)功能惡化,且 NIHSS評分升高≥4分。

1.2.5既往病史判定:高血壓病、糖尿病、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥診斷標準分別參照《中國高血壓防治指南2010》[8]、《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[9]、《2016年ESC心房顫動管理指南更新解讀》[10]、《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[11]、《中國成人血脂異常防治指南》[12]。既往卒中史定義為本次卒中發(fā)病前已在服用相關(guān)藥物或曾被醫(yī)院明確診斷。吸煙史定義為吸煙6個月以上，吸煙>10支/d者。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

326例患者中平均INR 1.0±0.1，平均APTT(26±4)s，出血轉(zhuǎn)化21例(6.4%)，溶栓前NIHSS評分9(5,14)分，WMH 313例(96%)。兩組患者年齡及合并心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、WMH程度及溶栓前NIHSS差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，男性、吸煙、APTT、INR、出血轉(zhuǎn)化和合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

2.2 多因素回歸分析

將兩組單因素分析資料中差異有統(tǒng)計學意義的因素(年齡、心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、WMH、溶栓前NIHSS評分)納入二元多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，中、重度WMH及溶栓前NIHSS評分≥9分是影響阿替普酶溶栓治療合并不同程度WMH的急性腦梗死患者預后不良的獨立危險因素，見表2。

3 討論

Nighoghossian等[13]研究納入100名65～84歲老年人，采用Fazekas量表評估WMH情況，結(jié)果顯示，近1/3的老年人有中度或重度WMH改變，而且近50%的60歲以上健康人群有WMH[14]。另一項調(diào)查研究顯示，約1/3患有腦梗死的老年人群有中度甚至重度WMH[15]。WMH是由于小血管病變引起的，而小血管病變包括腔隙性梗死等普遍存在于老年人群中，本研究中預后良好組與預后不良組年齡差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，因此，考慮年齡與合并WMH的腦梗死患者預后較差可能存在相關(guān)性。

表1 預后良好組與預后不良組靜脈溶栓治療急性腦梗死合并WMH患者基線資料比較[例(%)]

組別例數(shù)WMH程度無輕度中度重度溶栓前NIHSS[M(P25,P75),分]APTT(s)INRx-±s出血轉(zhuǎn)化預后良好組24713(5.3)138(55.9)60(24.3)36(14.6)06(4,10)26±41.0±0.110(04.0)預后不良組0790029(36.7)27(34.2)23(29.1)12(8,19)26±41.0±0.111(13.9)檢驗值 17.631b-7.183c0.062a-1.268a0.443bP值 0.010<0.0100.951a00.206a0.506a

注：a為t值，b為χ2值，c為Z值；WMH為腦白質(zhì)高信號，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，APTT為活化部分凝血活酶時間，INR為國際標準化比值

表2 阿替普酶靜脈溶栓治療伴有不同程度WMH的急性腦梗死患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

注：WMH為腦白質(zhì)高信號，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

有研究顯示[16]，合并有心房顫動患者在進行靜脈溶栓時易栓塞于頸內(nèi)動脈系統(tǒng)，由于大腦中動脈狹窄患者其栓子對rt-PA不敏感，血管再通率低，預后較差，還有可能與心源性栓子富含纖維蛋白原，比富含血小板和內(nèi)皮成分的動脈粥樣硬化血栓凝塊栓子更不敏感，影響血管再通率，導致合并心房顫動的患者靜脈溶栓預后相對較差。本研究中預后良好組與預后不良組合并心房顫動差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.928，P=0.008)。

有研究顯示，基線NIHSS評分影響急性腦梗死患者溶栓預后[17-18]，基線NIHSS評分越高，預后越差，這一點亦不難理解，早期NIHSS評分越高，說明患者神經(jīng)功能缺損越嚴重，血管缺血缺氧程度越重，不利于預后的恢復，本研究亦發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評分(OR=1.131,95%CI:1.08～1.18,P<0.01)，是影響阿替普酶靜脈溶栓治療合并不同程度WMH的急性腦梗死患者預后不良的獨立危險因素。

WMH與腦組織對缺血性損傷的內(nèi)在易損性相關(guān)[19]。中、重度WMH的存在降低了腦缺血耐受,可能是微血管腦儲備不足所致。因此,在中、重度WMH患者中,血管阻塞后不可逆腦梗死迅速發(fā)展，會發(fā)生無效再通，增加出血風險。Charidimou和Shoamanesh[20]研究顯示，與無WMH的患者相比，伴有中、重度WMH的急性腦梗死患者進行靜脈溶栓后不良預后的發(fā)生率明顯升高(11.3%比62.9%，χ2=8.736，P=0.006)，提示中、重度WMH可增加腦梗死的發(fā)生風險。WMH是腦梗死預后不良的預測因素[21]，但是合并WMH的急性腦梗死患者發(fā)病機制尚未完全明確，一部分研究對WMH導致急性腦梗死患者臨床預后較差的可能原因進行了探討[22-23]。一般認為是由于腦小血管病變導致小血管的血流再灌注，而腦白質(zhì)由細小而長的穿支血管供血，穿支血管發(fā)生低灌注，可引起腦白質(zhì)改變，而在合并WMH患者中因各種原因發(fā)生急性腦梗死時，腦小血管進一步加重缺血缺氧，進而加重腦細胞壞死[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死在腦細胞恢復過程中會存在腦白質(zhì)纖維的系列重組[25-26]，由于重度WMH患者腦白質(zhì)存在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)缺失、脫髓鞘改變及一些神經(jīng)細胞增生[27]，因此，重度WMH患者腦白質(zhì)束的中斷會導致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的部分功能缺失，甚至產(chǎn)生不良預后，如認知功能障礙[28]。因為上述的病理改變，影響了那些合并重度WMH患者在溶栓后的神經(jīng)功能結(jié)局，與本研究結(jié)果一致。

本研究不足之處在于未設(shè)立未溶栓對照，并且因客觀條件致微出血、溶栓前的抗血小板聚集藥物使用率、溶栓后血壓控制水平、血糖水平及發(fā)病機制等數(shù)據(jù)收集不完整,進而未分析這些因素對溶栓預后的影響。本課題組將繼續(xù)收集相關(guān)資料，開展隨機對照試驗回答該問題，這也是后期我們研究方向之一。中、重度WMH和溶栓前NIHSS評分是阿替普酶靜脈溶栓治療合并不同程度WMH的急性腦梗死患者臨床預后的獨立危險因素。臨床上，可通過了解患者WMH程度進一步判斷合并WMH的急性腦梗死患者的溶栓預后。