劉玉景 彭敏 劉遠路 谷蒙蒙 肖露露 黃顯軍 孫文 劉新峰

卒中患者常伴有失眠，既往研究顯示，卒中患者失眠癥狀的發(fā)生率為30%～60%[1-4]，其中約半數(shù)以上為卒中后新發(fā)失眠[1]。失眠可影響卒中患者神經(jīng)功能恢復，不利于患者回歸正常的工作崗位[2]。但相對于卒中后的運動功能障礙，卒中早期新發(fā)失眠往往被忽視。目前僅發(fā)現(xiàn)焦慮和服用精神類藥物是卒中早期新發(fā)失眠的獨立危險因素[2]，但許多無焦慮及未服用精神類藥物的患者仍然在卒中后出現(xiàn)了失眠。探討卒中后早期新發(fā)失眠危險因素將有利于揭示其可能的內(nèi)在機制。

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，主要分泌甲狀腺激素。甲狀腺激素作用廣泛，可影響全身各個系統(tǒng)。甲狀腺激素主要由下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT)軸調(diào)控。垂體分泌的促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)可直接作用于甲狀腺而影響甲狀腺激素的合成和分泌。甲狀腺功能譜即甲狀腺功能五項是直接反映甲狀腺功能的血液檢查指標,包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)及TSH。近年的幾項研究表明，甲狀腺功能障礙可影響卒中患者的功能預后[5-6]，但尚未有研究評估甲狀腺激素水平與其他非運動功能障礙，尤其與卒中后睡眠障礙的關聯(lián)。因此本課題組在南京醫(yī)科大學附屬金陵醫(yī)院進行一項單中心前瞻性隊列研究，探討甲狀腺功能譜與急性缺血性卒中患者早期新發(fā)失眠的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象

前瞻性連續(xù)納入2018年5月至2019年5月南京醫(yī)科大學附屬金陵醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者276例，男214例，女62例；年齡28～90歲，平均(63±12)歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分0～13分，中位評分2(1，4)分；其中合并高血壓病217例(78.6%)，糖尿病126例(45.7%)，心房顫動26例(9.4%)，既往卒中史48例(17.4%)；甲狀腺功能亢進者4例(1.4%)，甲狀腺功能減退者2例(0.7%)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號：2010NLY-018)并獲得患者的知情同意。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)急性缺血性卒中符合ICD-11(G45.000-G45.902)[7]的診斷標準；(3)發(fā)病7d內(nèi)入院。排除標準：(1)既往患有慢性失眠或長期服用影響睡眠的藥物者；(2)既往患有甲狀腺疾病及精神障礙或近1個月服用了影響甲狀腺功能及情緒的藥物者；(3)昏迷、嚴重嗜睡或因存在嚴重失語或構音障礙及其他原因而無法進行溝通者；(4)簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分≤10分或MMSE評分為11～23分，但經(jīng)醫(yī)師或護士判斷無法完成此次訪談者[8]；(5)長期住在監(jiān)護室或住院不滿5d者；(6)拒絕行甲狀腺功能檢查或拒絕進行量表評估的患者。

1.3 臨床基線資料收集及評價標準

1.3.1基線資料收集:入院后第2天早晨6時采集空腹血樣。使用標準化放射免疫檢測試劑盒檢測血清FT3、FT4、TT3、TT4及TSH水平。本醫(yī)院實驗室TSH參考區(qū)間為0.49～4.5mU/L，F(xiàn)T3參考區(qū)間為3.8～6.5pmol/L，F(xiàn)T4參考區(qū)間為7.9～17.2pmol/L。根據(jù)患者甲狀腺功能測量可將甲狀腺功能狀態(tài)分為如下：(1)甲狀腺功能正常，TSH、FT3、FT4均在正常范圍內(nèi)；(2)亞臨床甲狀腺功能減退，TSH>4.5mU/L，F(xiàn)T3/FT4正常；(3)亞臨床甲狀腺功能亢進，TSH<0.49mU/L, FT3/FT4正常；(4)低T3綜合征，F(xiàn)T3<3.8pmol/L，TSH、FT4在正常范圍內(nèi)；(5)甲狀腺功能亢進，TSH<0.49mU/L，F(xiàn)T3和(或)FT4升高；(6)甲狀腺功能減退，TSH>4.5mU/L， FT3和(或)FT4下降[9]。

年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、高血壓病、糖尿病、心房顫動、既往卒中史、吸煙史、飲酒史、打鼾及受教育程度等臨床資料均在入院當天收集。高血壓病定義為2次或2次以上非同日測血壓，收縮壓均≥140mmHg或舒張壓均≥90mmHg，或既往經(jīng)醫(yī)療機構明確診斷[10]。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0mmol/L (1 260mg/L)或75g葡萄糖負荷2h后血糖≥11.1mmol/L (2 000mg/L)，或隨機血糖≥11.1mmol/L (2 000mg/L)，或既往經(jīng)醫(yī)療機構明確診斷[11 ]。心房顫動定義為既往或本次入院期間經(jīng)心電圖檢查明確診斷。既往卒中史定義為本次卒中發(fā)生前發(fā)生過的且曾被醫(yī)院明確診斷為卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)。吸煙定義發(fā)病前每天吸煙>10支,持續(xù)時間>6個月[12]。飲酒定義為發(fā)病前幾乎每天喝酒,平均每天飲酒量>50g，持續(xù)時間>1年[12]。教育水平分為≤6年和>6年。

1.3.2量表資料收集及評估：卒中早期新發(fā)失眠定義為卒中發(fā)病之前無失眠(通過詢問患者)而在住院期間出現(xiàn)失眠。失眠診斷參照2014年美國睡眠專家委員會制定的國際睡眠障礙第三版分類(international classification of sleep disorders，3rd edition，ICSD-3)[13]中失眠的診斷標準。失眠嚴重程度指數(shù)量表(insomnia severity index，ISI)[14]評估失眠嚴重程度。ISI包括睡眠啟動、睡眠維持困難及早醒的嚴重程度、對睡眠的滿意度、睡眠障礙對日間功能的影響程度、睡眠問題引起損害的可觀察性及睡眠問題引起苦惱或擔憂的程度共7個項目，每項評分0～4分，總分28分。分數(shù)越高說明失眠越嚴重。根據(jù)卒中早期是否有新發(fā)失眠將上述患者分為失眠組和非失眠組。

采用24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale-24，HAMD-24)[15]、14項漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)[16]、9項疲勞嚴重程度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)[17]和10項Lubben社會網(wǎng)絡量表(Lubben social network scale)[18]分別對抑郁、焦慮、疲勞和社會交際進行評估。HAMD-24由24項癥狀組成，每一種癥狀的評分范圍為0～2分或0～4分，總分以24個癥狀總分之和計算，分數(shù)越高表明抑郁癥狀越嚴重。HAMA每項評分范圍為0～4分，總分越高，焦慮癥狀越嚴重。FSS由9個問題組成，每個問題評分范圍為1～7分，得分越高表明疲勞程度越嚴重。Lubben社會網(wǎng)絡量表每個問題的分數(shù)從0～5分不等，分數(shù)越高表明社會網(wǎng)絡越好。量表評估在出院前由1名臨床經(jīng)驗豐富且經(jīng)過專業(yè)培訓的醫(yī)師完成，評估方式為面對面交談。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 影響失眠因素的單因素及多因素分析

276例中，失眠組64例(23.2%)，非失眠組212例(76.8%)。單因素分析結果如表1～4所示。與非失眠組比較，失眠組血清中TSH水平、入院時NIHSS評分、住院期間HAMD評分及HAMA評分、吸煙比率及打鼾比率較高，Lubben評分、男性比率及既往卒中或TIA史比率較低，兩組梗死半球位置存在顯著差異，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05,表1～4)。將TSH、年齡、性別、NIHSS評分、既往卒中或TIA史、梗死半球位置、Lubben評分、HAMA評分納入多因素Logistic回歸模型中，結果顯示，較高的血清TSH水平及較高的HAMA評分是卒中早期新發(fā)失眠的獨立危險因素，既往卒中史及較高的Lubben評分是卒中早期新發(fā)失眠的保護因素(表5)。

2.2 血清TSH正常的失眠患者影響失眠因素的單因素及多因素分析結果

進一步排除亞臨床甲狀腺功能異常的患者，將血清TSH正?；颊叻譃槭呓M(192例)與非失眠組(48例)。單因素分析結果顯示，與非失眠組比較，失眠組住院期間HAMD及HAMA評分較高，Lubben評分、既往卒中或TIA史比率及打鼾比率均較低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05,表6～9)。調(diào)整了混雜因素后的多因素分析結果顯示,高血清TSH水平仍為卒中早期新發(fā)失眠的獨立危險因素(OR=1.635，95%CI：1.047～2.554，P=0.031，表10)。

表1 失眠組與非失眠組急性缺血性卒中患者基線資料比較

組別例數(shù)高血壓病糖尿病心房顫動既往卒中或TIA教育水平(≤6年)例(%)非失眠組212169(79.7)98(46.2)18(08.5)44(20.8)52(24.5)失眠組064048(75.0)28(43.8)08(12.5)04(06.2)10(15.6)檢驗值0.651b0.122b0.926b6.574b2.237bP值0.420a0.727a0.336a<0.01000a0.135a

注：TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表2 失眠組與非失眠組急性缺血性卒中患者甲狀腺功能各指標比較

注： TSH為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TT3為總三碘甲狀腺原氨酸，TT4為總甲狀腺素；a為Z值，b為t值

表3 失眠組與非失眠組急性缺血性卒中患者各量表評分比較(分)

注：Lubben為Lubben社會網(wǎng)絡量表，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，HAMD為漢密爾頓抑郁量表，HAMA為漢密爾頓焦慮量表，F(xiàn)SS為疲勞嚴重程度量表；a為t值，b為Z值

表4 失眠組與非失眠組急性缺血性卒中患者梗死部位比較[例(%)]

注：a為Fisher確切概率法

表5 急性缺血性卒中患者早期新發(fā)失眠的

注： NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作，Lubben為Lubben社會網(wǎng)絡量表， HAMA為漢密爾頓焦慮量表，TSH為促甲狀腺激素

3 討論

本研究結果顯示，與非失眠組比較，卒中新發(fā)失眠組具有更高的TSH水平，在調(diào)整了焦慮等混雜因素后這種差異仍然存在，提示血清TSH水平是卒中早期新發(fā)失眠的獨立預測因素。關于失眠與內(nèi)分泌環(huán)境改變之間的關聯(lián)性研究并不多見。在普通人群中，目前認為失眠主要與HPT軸有關[19-20]。隨著HPT軸與失眠研究的逐漸開展，二者之間的關系越來越不能被忽視。既往研究結果表明，慢性失眠人群中HPT軸的活性較無慢性失眠人群明顯升高[21]。但關于卒中早期新發(fā)失眠與HPT軸或甲狀腺功能譜之間的相關性研究筆者尚未見報道，本研究結果首次支持上述結論。筆者認為卒中早期新發(fā)失眠可能與卒中后HPT軸的激活有關。卒中發(fā)生后，HPT軸活性發(fā)生適應性升高[22]，TSH產(chǎn)生增多進而產(chǎn)生更多的甲狀腺激素，甲狀腺激素可通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的線粒體引起三磷酸腺苷升高，進而使機體警覺性升高、神經(jīng)傳導速度增快，從而導致睡眠減少[23]。本研究兩組血清中甲狀腺激素無明顯差異，可能與甲狀腺激素的釋放方式及卒中發(fā)生后外周組織對其攝取、組織中脫碘酶活性改變有關[24-25]。

本研究結果顯示，與非失眠組比較，卒中后新發(fā)失眠組患者入院期間HAMA評分更高，即使調(diào)整了其他混雜因素后，差異仍有統(tǒng)計學意義，提示卒中早期新發(fā)失眠可能與入院期間患者焦慮情緒相關，與既往研究結果一致[1]。但在本研究中，許多不伴焦慮的卒中患者仍然出現(xiàn)較為嚴重的新發(fā)失眠，提示了卒中患者情緒的改變雖可影響失眠的發(fā)生，但并不是引起卒中后新發(fā)失眠的唯一因素。

表6 血清TSH水平正常的急性缺血性卒中患者失眠組與非失眠組基線資料比較

組別例數(shù)教育水平(≤6年)高血壓病糖尿病心房顫動既往卒中或TIA例(%)非失眠組19248(25.0)39(20.3)100(52.1)174(90.6)44(22.9)失眠組04808(16.7)14(29.2)030(62.5)042(87.5)02(04.2)檢驗值1.491b1.750b1.678b0.417b8.714bP值0.222a0.186a0.195a0.519a0.003a

注：TSH為促甲狀腺激素，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作；a為t值，b為χ2值

表7 血清TSH水平正常的急性缺血性卒中患者失眠組與非失眠組甲狀腺功能各指標比較

注：TSH為促甲狀腺激素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4為游離甲狀腺素，TT3為總三碘甲狀腺原氨酸，TT4為總甲狀腺素；a為Z值，b為t值

表8 血清TSH水平正常的急性缺血性卒中患者失眠組與非失眠組各量表評分比較(分)

注：TSH為促甲狀腺激素，Lubben為Lubben社會網(wǎng)絡量表，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，HAMD為漢密爾頓抑郁量表，HAMA為漢密爾頓焦慮量表，F(xiàn)SS為疲勞嚴重程度量表；a為t值，b為Z值

表9 血清TSH水平正常的急性缺血性卒中患者失眠組與非失眠組梗死部位比較[例(%)]

注：TSH為促甲狀腺激素；a為χ2檢驗，b為Fisher確切概率法

表10 血清TSH水平正常的急性缺血性卒中患者早期新發(fā)失眠的多因素Logistic回歸分析

注：TSH為促甲狀腺激素，TIA為短暫性腦缺血發(fā)作，Lubben為Lubben社會網(wǎng)絡量表，HAMA為漢密爾頓焦慮量表

對卒中患者發(fā)病前日常社會交際進行評估發(fā)現(xiàn)，社會網(wǎng)絡關系越豐富的患者，卒中后越不容易發(fā)生失眠。這與既往失眠影響因素的研究中孤獨、婚姻狀況可影響失眠的結果一致[26-27]，但目前尚缺乏社交關系與卒中后新發(fā)失眠的關聯(lián)性研究。

本研究結果顯示，既往卒中或TIA是卒中早期新發(fā)失眠的保護因素，提示既往發(fā)生卒中或TIA后未出現(xiàn)失眠的患者，當再次發(fā)生卒中時仍可能不易發(fā)生失眠。但本研究排除了既往卒中或TIA后失眠的患者，不排除存在選擇偏倚的可能。本研究樣本量較小，亦缺乏相關文獻的支持，因此關于既往卒中或TIA是否與卒中復發(fā)時失眠有關尚不能確定，仍有待進一步研究。

本研究的優(yōu)勢在于這是首項針對卒中后新發(fā)失眠與甲狀腺功能之間的相關性進行的研究，同時也存在一些局限性。首先，這是基于醫(yī)院的單中心研究，樣本量較小。其次，由于條件限制，本次研究并未涉及整個HPT軸，只納入了甲狀腺功能五項，甲狀腺激素水平只在卒中急性期測量1次。盡管先前存在甲狀腺相關異常的患者被排除在外，但仍然很難判斷甲狀腺激素的變化是發(fā)生在卒中之前還是之后，且入院后也未能進行動態(tài)監(jiān)測。而且此次研究排除了昏迷、嚴重嗜睡等危重患者及失語、構音障礙等存在認知及交流障礙的患者，存在一定的選擇偏倚。

關于卒中后睡眠障礙的研究，目前主要集中于睡眠相關呼吸障礙，而對于卒中后失眠的研究卻很少[28]。卒中后新發(fā)失眠的發(fā)生機制，未來還需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究。