劉曉妹 高進(jìn) 吳安明

[摘要] 夏天無是2015年版《中華人民共和國藥典》所收載的一味常用中藥，其藥用部位為罌粟科植物紫堇屬伏生紫堇的干燥塊莖。其主要藥理活性成分為生物堿類，臨床常用于治療中風(fēng)偏癱、頭痛、跌撲損傷、腰腿疼痛及風(fēng)濕痹痛等。本文對近年來夏天無質(zhì)量評價(jià)相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為指導(dǎo)夏天無和同科藥材的鑒別及建立科學(xué)合理的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供借鑒和參考。本文為進(jìn)一步保障臨床用藥的安全性及有效性提供了一定的參考。

[關(guān)鍵詞] 夏天無;質(zhì)量評價(jià);定性鑒別;定量分析;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R284.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（a）-0037-04

[Abstract] The Rhizoma Corydalis decumbentis is a commonly used traditional Chinese medicine contained in the Pharmacopoeia of the People′s Republic of China in 2015. Its medicinal part is the dried tuber of Coydalis decumbens （Thunb.） Pers.. Its main pharmacological active ingredients are alkaloids， which are commonly used in the treatment of stroke hemiplegia， headache， fall injury， lumbar and leg pain， rheumatism and arthralgia. This paper summarizes the recent studies on quality evaluation of Rhizoma Corydalis decumbentis in order to provide references for guiding the identification of Rhizoma Corydalis decumbentis and other medicinal materials and establishing scientific and reasonable quality evaluation criteria. This article provides some references for further ensuring the safety and effectiveness of clinical medication.

[Key words] Rhizoma Corydalis decumbentis; Quality evaluation; Qualitative identification; Quantitative analysis; Research advances

中藥夏天無為罌粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens（Thunb.） Pers.的干燥塊莖[1]，又名伏地延胡索、一粒金丹等，主產(chǎn)于江西、福建、安徽、浙江等省，以江西產(chǎn)質(zhì)量為佳，其中“余江夏天無”為國家地理標(biāo)志保護(hù)產(chǎn)品[2]。夏天無味苦、微辛，性溫，具有活血止痛、舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕的功效，臨床上可用于治療多種疾病，如高血壓、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常、缺血性腦血管病、腰腿疼痛、低度近視等[1，3-4]。目前，以夏天無為主要活性成分的中成藥有夏天無注射液、夏天無滴眼液、夏天無膠囊、夏天無片、復(fù)方夏天無薄膜衣片等。

夏天無的主要成分為生物堿，總生物堿的含量為2%～3%，主要為苯酞異喹啉類（比枯枯靈、咖若定、紫堇明定、夏無寧堿、夏天無堿丙素、蘇元胡堿等）、芐基異喹啉類（夏天無堿、罌粟堿、夏天無堿甲素等）、原小檗堿類（延胡索乙素、巴馬汀、四氫藥根堿）、原阿片堿類（原阿片堿、隱品堿、別隱品堿）及簡單異喹啉類，其中叔胺類生物堿（如延胡索乙素和原阿片堿）在夏天無原藥材中的含量約為季銨類生物堿（如黃藤素和鹽酸小檗堿）含量的8倍[5]。

此外，夏天無與延胡索為同科植物，其性味功效相似，兩者都含有延胡索乙素、原阿片堿、巴馬汀等生物堿，且總生物堿均是其主要藥理活性成分，市場上容易出現(xiàn)混用、誤用的情況，嚴(yán)重影響臨床用藥的有效性及安全性。本文對夏天無質(zhì)量評價(jià)相關(guān)的研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，對夏天無和易混用藥材的鑒別以及夏天無的質(zhì)量深入研究提供借鑒和參考。

1 定性鑒別

長期以來，中藥鑒別最常用的鑒定方法包括基源鑒定、理化鑒定、顯微鑒定和性狀鑒定。隨著色譜、光譜等儀器分析手段的不斷進(jìn)步，紫外-可見光譜法、紅外吸收光譜法、氣相色譜法、液相色譜法等技術(shù)也被運(yùn)用于夏天無等中藥的鑒別。

1.1 薄層色譜法

薄層色譜法具有分離、鑒定雙重功能，而且操作簡便、直觀性強(qiáng)，主要用于中藥材、中藥飲片和中藥制劑的定性與定量分析[6]。2015年版《中華人民共和國藥典》[1]鑒別項(xiàng)下規(guī)定：夏天無藥材以環(huán)己烷-乙酸乙酯-二乙胺（16∶3∶1）為展開劑，噴以稀碘化鉍鉀試液，供試品與對照品對應(yīng)位置上顯相同顏色斑點(diǎn)。張佳佳等[7]以正己烷-氯仿-甲醇（8∶5∶2）為展開劑，置碘缸中5 min后，揮盡碘，置于紫外光燈（365 nm）下檢視，結(jié)果延胡索有4個(gè)斑點(diǎn)，夏天無有7個(gè)斑點(diǎn)，該方法可以簡單、快速地鑒別延胡索與夏天無，該方法專屬性強(qiáng)，靈敏度高。

1.2 紅外吸收光譜法

紅外吸收光譜法具有鮮明的特征性，其譜帶的數(shù)目、位置、形狀和強(qiáng)度都隨化合物不同而各不相同，且該方法測定快速、樣品用量少、不破壞樣品、操作簡便、分析靈敏度高，是定性鑒別的有力工具。魏鳳環(huán)等[8]采用紅外吸收光譜法對同科植物夏天無與延胡索進(jìn)行鑒別，夏天無提取物在1757 cm-1、1467 cm-1、1246 cm-1附近出現(xiàn)了3個(gè)延胡索不具有的峰，而延胡索提取物在1090 cm-1、882 cm-1附近有2個(gè)夏天無所沒有的峰，從而實(shí)現(xiàn)對二者的快速鑒別。

1.3 中藥指紋圖譜技術(shù)

中藥是一個(gè)多組分的復(fù)雜體系，中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性與多樣性是其臨床功效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是中藥質(zhì)量評價(jià)的難點(diǎn)與重點(diǎn)，中藥指紋圖譜可以宏觀、整體表征中藥主要化學(xué)成分的相關(guān)特征，是目前符合中藥特色的可用于評價(jià)中藥穩(wěn)定性、真實(shí)性與一致性的質(zhì)量控制技術(shù)[9]。目前，夏天無指紋圖譜研究的技術(shù)主要有薄層色譜指紋圖譜、高效液相色譜指紋圖譜及核磁共振指紋圖譜。

1.3.1 薄層色譜指紋圖譜? 薄層色譜法為傳統(tǒng)的定性與半定量分析方法，單次分析的樣品多，提供的信息量大，有較好的指紋信息鑒別價(jià)值。夏天無與延胡索屬同科植物，含有諸多相同成分。對于同時(shí)存在這兩味藥材的中成藥，專屬性是選定鑒別方法所要考慮的首要問題。聶孝平等[10]采用薄層色譜法建立制劑的薄層色譜指紋圖譜，通過與夏天無、延胡索藥材薄層色譜指紋圖譜對比，以是否存在特征峰為依據(jù)來鑒別夏天無和延胡索，該方法快速且結(jié)果直觀。

1.3.2 高效液相色譜指紋圖譜? 該方法是目前指紋圖譜技術(shù)中用途最廣泛的一種方法。邵軍等[11]通過超高效液相色譜法快速分離夏天無提取物的主要成分，建立了夏天無超高效液相色譜指紋圖譜，同時(shí)通過質(zhì)譜鑒定其主要化學(xué)成分，鑒定了夏天無超高效液相色譜指紋圖譜中的12個(gè)主要色譜峰，為夏天無提取物的質(zhì)量研究奠定了良好基礎(chǔ)。張璐等[12]通過研究15批夏天無（余江產(chǎn)）的高效液相色譜特征圖譜，通過相似度評價(jià)軟件系統(tǒng)，匹配生成夏天無對照特征圖譜，建立“余江夏天無”高效液相色譜對照特征圖譜，并指認(rèn)其特征峰，為“余江夏天無”質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)與其它產(chǎn)地夏天無進(jìn)行比對，可以通過判斷是否有無特征峰、相似度大小等量化指標(biāo)評價(jià)不同產(chǎn)地夏天無藥材的異同點(diǎn)，結(jié)果顯示，“余江夏天無”質(zhì)量優(yōu)于其它產(chǎn)地夏天無，為“余江夏天無”的道地性和質(zhì)量研究奠定良好基礎(chǔ)。

1.3.3 核磁共振指紋圖譜? 核磁共振氫譜（1H-NMR）是鑒定有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)的重要的方法。武孔云等[13]選取夏天無總生物堿作為特征性成分，對其進(jìn)行提取，建立夏天無特征性成分的1H-NMR指紋譜，觀測并歸納出夏天無主要成分普魯托品、比枯枯靈和四氫巴馬汀的特征共振峰，為夏天無藥材的指紋圖譜鑒定提供了基礎(chǔ)。

2 定量分析

生物堿是夏天無主要活性成分，因此目前其質(zhì)量評價(jià)研究主要集中在對總生物堿類成分的質(zhì)量分析上，其總生物堿中以原阿片堿及延胡索乙素含量較高[5，14-15]。目前，2015年版《中華人民共和國藥典》僅對鹽酸巴馬汀和原阿片堿進(jìn)行質(zhì)量控制，其質(zhì)控指標(biāo)比較單一。隨著夏天無藥理活性及臨床研究的深入，其生物堿的藥理作用已比較明確[16-19]。針對發(fā)揮藥效的主要生物堿成分對藥材及制劑開展質(zhì)量控制，才真正有利于藥品發(fā)揮其藥效，同時(shí)對毒性成分進(jìn)行限量控制，則更有利于確保用藥安全。

2.1 高效液相色譜-紫外檢測

高效液相色譜法具有分析速度快、分離效能高、自動(dòng)化程度高、重現(xiàn)性好、專屬性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，已成為中藥質(zhì)量控制的主要方法。夏天無主要生物堿的最佳吸收波長基本在280 nm附近，故目前夏天無定量分析研究以采用高效液相色譜-紫外檢測法居多。

袁勁松等[20]建立了同時(shí)測定夏天無中原阿片堿、鹽酸巴馬汀、延胡索乙素、小檗堿、比枯枯靈堿、紫堇米定堿、四氫藥根堿、黃連堿、血根堿、鹽酸罌粟堿、紫堇堿11種生物堿含量的高效液相色譜-紫外檢測方法，并對全國9個(gè)不同城市出產(chǎn)的夏天無進(jìn)行了含量差異分析，發(fā)現(xiàn)所有地區(qū)夏天無中小檗堿、血根堿、鹽酸罌粟堿和紫堇堿的含量均較低，而原阿片堿、延胡索乙素和鹽酸巴馬汀含量均較多;另外，不同產(chǎn)地的夏天無樣品各種成分的含量差異也較大，其中河北安國和江西樟樹的夏天無中生物堿含量最為豐富。竇麗麗等[21]采用一種新型流動(dòng)相——微乳流動(dòng)相建立了高效液相色譜-紫外檢測法同時(shí)測定夏天無中藥根堿、巴馬汀、小檗堿、延胡索乙素、原阿片堿含量，該方法可在20 min內(nèi)完成5種生物堿成分的測定，比采用有機(jī)溶劑為流動(dòng)相的檢測時(shí)間縮短了1倍，結(jié)果表明，采用微乳流動(dòng)相可以分離成分復(fù)雜、性質(zhì)相近的中藥中多種成分，并且該方法流動(dòng)相所用有機(jī)溶劑用量少，毒性低，相對費(fèi)用和污染少，為中藥的質(zhì)量控制提供了新選擇。

2.2 高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)是一種將液相色譜和質(zhì)譜結(jié)合起來的技術(shù)，其兼具分離能力高和專屬性強(qiáng)的特點(diǎn)，在藥物分析、食品分析及環(huán)境污染物分析等眾多領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[22-24]。

沈燕等[25]建立了液質(zhì)聯(lián)用的分析方法，對夏天無生物堿在電噴霧模式下的裂解途徑進(jìn)行了探討，結(jié)果顯示在正離子模式下，夏天無生物堿類化合物容易失去一氧化碳和甲醛，也有可能失去苯環(huán)，呈現(xiàn)出一定的裂解規(guī)律。該課題組[26]隨后進(jìn)一步開發(fā)了高分離快速液相色譜-四級桿-離子阱串聯(lián)質(zhì)譜法（RRLC-QTrap-MS），并用于測定夏天無中4種主要生物堿（原阿片堿、巴馬汀、延胡索乙素、比枯枯靈），該方法較常規(guī)高效液相色譜-紫外檢測法大大縮短了分析時(shí)間，且具有高靈敏度、高通量的優(yōu)點(diǎn)。

2.3 多維色譜法

多維色譜又稱為色譜/色譜聯(lián)用技術(shù)，是采用匹配的接口將不同分離性能或特點(diǎn)的色譜連接起來，一般選用2個(gè)合適的色譜聯(lián)用即可滿足對絕大多數(shù)難分離混合物樣品的分離或富集要求，因此，通常的色譜/色譜聯(lián)用都是指二維色譜[27]，該方法目前也是有效解決中藥復(fù)雜物質(zhì)體系的強(qiáng)有力工具之一。魏小東[28]建立了一種基于pH調(diào)制的二維液相色譜法分析夏天無生物堿的方法，采用0.6%氨水緩沖液和乙腈為流動(dòng)相及耐強(qiáng)堿反相色譜柱進(jìn)行第一維色譜分離，采用乙腈和0.5%甲酸緩沖液為流動(dòng)相和陽離子交換色譜柱進(jìn)行第二維色譜分離，共獲得的峰容量為6925，并通過紫外光譜和質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，確定了比枯枯靈、普魯托品、巴馬汀等24個(gè)生物堿成分。

2.4 毛細(xì)管電泳法

毛細(xì)管電泳法具有多種分離模式，其應(yīng)用十分廣泛。此外，有關(guān)其在中藥有效成分含量測定方面的研究也日漸增多，檢測對象包括生物堿類、有機(jī)酸類、黃酮類、酚類、苷類、蒽醌類等。Mao等[29]采用微波提取-毛細(xì)管電泳法測定了夏天無中的生物堿成分，該方法在15 min內(nèi)同時(shí)定量了7種生物堿類成分，并且應(yīng)用于8個(gè)不同產(chǎn)地批次藥材的含量分析。

3 夏天無生物堿的質(zhì)量標(biāo)志物研究

為完善中藥及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，健全以《中華人民共和國藥典》為核心的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系，在現(xiàn)有質(zhì)量評價(jià)與控制方法研究及其存在的問題的基礎(chǔ)上，劉昌孝院士提出了中藥質(zhì)量標(biāo)志物的新概念[30]。質(zhì)量標(biāo)志物以物質(zhì)-功能為核心，以成分的特異性為主要依據(jù)，著眼于中藥材、生產(chǎn)等全過程的物質(zhì)基礎(chǔ)的動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性及溯源性，有利于建立中藥及其產(chǎn)品全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系[31]。張笑敏等[5]在對夏天無化學(xué)成分及藥理作用研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)上，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)志物的新概念，從植物次生代謝物角度分析其有效成分的物質(zhì)基礎(chǔ)，追溯不同類型生物堿特異性的生源途徑，并研究其分析成分與藥效用途、藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)過程、傳統(tǒng)功效和藥性的相關(guān)性，揭示了中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)度。通過系統(tǒng)的文獻(xiàn)論證和預(yù)測分析，初步篩選出延胡索乙素、原阿片堿、比枯枯靈、巴馬汀、別隱品堿、四氫藥根堿等成分作為夏天無的質(zhì)量標(biāo)志物，為夏天無及其相關(guān)制劑的進(jìn)一步質(zhì)量控制提供新的參考思路。

4 結(jié)語與展望

如何對中藥進(jìn)行科學(xué)、有效的質(zhì)量評價(jià)，一直是制約中藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵問題之一，也是中醫(yī)藥研究的難點(diǎn)之一。本文對近年來夏天無質(zhì)量評價(jià)相關(guān)的研究文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納總結(jié)，在夏天無整體質(zhì)量評價(jià)及與易混用品種的定性鑒別方面，高效液相色譜指紋圖譜技術(shù)因其專屬性強(qiáng)、靈敏度高、結(jié)果直觀且設(shè)備較為普及而得到廣泛應(yīng)用。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)因同時(shí)具備色譜的高分離能力和質(zhì)譜的高選擇性等優(yōu)點(diǎn)，在夏天無質(zhì)量評價(jià)的基礎(chǔ)研究中具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，但因質(zhì)譜設(shè)備昂貴，尚未普及。在定量檢測方面，高效液相色譜-紫外檢測法分離效能高、分析速度快、自動(dòng)化程度高，已成為業(yè)內(nèi)主流分析手段，2015年版《中華人民共和國藥典》采用該法對夏天無中鹽酸巴馬汀及原阿片堿成分進(jìn)行含量測定，但是控制指標(biāo)較為單一，未能全面涵蓋夏天無的主要藥理活性成分。中藥本身的復(fù)雜性，檢測個(gè)別指標(biāo)性成分往往不足以評價(jià)藥材整體質(zhì)量，更加難以反映其復(fù)方制劑產(chǎn)品的有效性及安全性，質(zhì)量標(biāo)志物、可全面地反映和表征中藥有效性和安全性，尤其是加強(qiáng)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥材中功效相關(guān)成分的關(guān)聯(lián)性，為建立科學(xué)合理的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供了參考。此外，夏天無中含有比枯枯靈、夏無寧堿等毒性成分，在開展夏天無及其相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量控制與評價(jià)時(shí)，還需充分考慮其毒性成分并制訂相應(yīng)限量標(biāo)準(zhǔn)，以進(jìn)一步保障臨床用藥安全。

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（收稿日期：2018-08-29? 本文編輯：王? ?蕾）