陶東霞， 姜季委， 李美欣， 張壑然， 商秀麗

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是維生素B12缺乏引起的一個(gè)較為罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常見(jiàn)于長(zhǎng)期嚴(yán)格素食、長(zhǎng)期大量飲酒、胃大部切除術(shù)或其他胃腸道疾病等造成的營(yíng)養(yǎng)不良和吸收不良綜合征[1]。然而，近幾年英美等西方國(guó)家發(fā)現(xiàn)無(wú)上述病因的年輕人亦可發(fā)生SCD，歸因于濫用笑氣[2]。笑氣又稱氧化亞氮(nitrous oxide，N2O)，是一種無(wú)色、微甜的氣體，因廉價(jià)、易得且可產(chǎn)生欣快感成為年輕人娛樂(lè)項(xiàng)目之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其濫用率可高達(dá)12%～20%，人群平均年齡僅為23.4歲[3]。近兩年，我國(guó)雖可見(jiàn)濫用笑氣致神經(jīng)系統(tǒng)損害的個(gè)案報(bào)道，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)笑氣中毒致SCD的臨床表現(xiàn)與血清學(xué)和影像學(xué)特點(diǎn)的研究仍較少[4]。因此，我們回顧性分析12例我院收治的笑氣中毒致SCD患者，總結(jié)其臨床癥狀嚴(yán)重程度與血紅蛋白、血清維生素B12和同型半胱氨酸以及影像學(xué)表現(xiàn)的特點(diǎn)，并分析吸食笑氣時(shí)間(以6 m為界)與磁共振成像的關(guān)系，以提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年10月-2018年12月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的12例笑氣中毒致SCD患者的臨床資料。詳細(xì)記錄患者的年齡、性別、吸食笑氣病史(時(shí)間、數(shù)量)、臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度、入院時(shí)血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清維生素B12(Vit B12)和同型半胱氨酸(homocysterine,Hcy)水平，以及脊髓磁共振成像情況。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度的評(píng)估 采用Healton首次描述的“功能障礙評(píng)分”評(píng)估所有患者神經(jīng)系統(tǒng)受累的嚴(yán)重程度[5]。具體包括：(1)步態(tài)：正常記為0分;Romberg’s征陽(yáng)性記為1分;步態(tài)異常但可獨(dú)立行走記為2分;行走須他人攙扶記為3分;輪椅或臥床記為4分。(2)感覺(jué)障礙(包括感覺(jué)減退、感覺(jué)異常和位置覺(jué)損害)：正常記為0分;只累及腳尖和指尖記為1分;累及踝關(guān)節(jié)和手腕記為2分;累及上下肢記為3分。(3)精神癥狀：正常記為0分;智力或行為障礙但不需要社會(huì)支持記為1分;日常生活部分依賴他人記為2分;日常生活完全依賴他人記為3分。(4)神經(jīng)病變：反射正常記為0分;踝反射消失或減弱記為1分;膝腱反射消失或減弱記為2分;肱二/三頭肌反射消失或減弱記為3分。(5)錐體束征：陰性記為0分;Babinski征陽(yáng)性記1分;雙下肢痙攣性癱瘓記為2分;四肢痙攣性癱瘓記為3分。臨床癥狀嚴(yán)重程度由分值大小表示，范圍在0～16分，分值越大，臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度)，血清維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸水平。同時(shí)行血清梅毒抗體、艾滋病抗體、腰椎穿刺腦脊液檢查，血和腦脊液副腫瘤綜合征和自身免疫性腦炎等相關(guān)抗體排除其他疾病。

1.2.3 脊髓MRI 采用德國(guó)西門子Trio 3.0T全身磁共振掃描儀對(duì)患者進(jìn)行脊髓平掃。掃描序列：脊髓矢狀面與橫軸面的T1-加權(quán)成像(T1-weighted images,T1WI)和T2-加權(quán)成像(T2-weighted images,T2WI)。掃描參數(shù)：T1WI脈沖序列重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR)為2600～4000 ms，回波時(shí)間(echo time,TE)9～12 ms；T2WI脈沖序列TR為360～560 ms，TE為95～125 ms，層厚3 mm。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 12例確診笑氣中毒致脊髓亞急性聯(lián)合變性患者的臨床資料(見(jiàn)表1)。其中男性7例，女性5例；發(fā)病年齡范圍(16～31)歲，平均發(fā)病年齡為(23.75±4.52)歲。12例患者吸食笑氣時(shí)間長(zhǎng)短不一，范圍在(1～18) m，吸食笑氣時(shí)間≥6 m者6例(50.00%)，<6 m者6例(50.00%)。12例患者均為間斷吸食笑氣，數(shù)量差異較大，平均每日吸食笑氣數(shù)量在(24～1750)g。

2.1.2 臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度 12例患者表現(xiàn)不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害，所有患者均有步態(tài)異常和感覺(jué)異常(100%)，僅2例(例4、例5)存在精神癥狀(16.67%)；12例患者入院時(shí)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度評(píng)分分別為7分、7分、9分、11分、5分、12分、5分、8分、6分、5分、10分、8分(見(jiàn)表1)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 3例(例3、5、6)(25%)血紅蛋白數(shù)目小于正常值下限，7例(例1、2、5、6、10、11、12)(58.33%)血清維生素B12水平明顯下降，所有患者血清同型半胱氨酸水平均明顯升高(100%)(見(jiàn)表1)。

2.3 影像學(xué)表現(xiàn)

2.3.1 磁共振成像特點(diǎn) 12例患者矢狀位磁共振T2加權(quán)成像(見(jiàn)圖1)，其中7例(例1、2、3、6、9、10、12)矢狀位示脊髓后索不同長(zhǎng)度條片狀高信號(hào)影，橫斷面示脊髓后索對(duì)稱性倒“V”形T2高信號(hào)影(見(jiàn)圖2)，7例患者均有頸髓累及，2例患者(例2、3)頸髓和胸髓均有受累。

2.3.2 影像學(xué)成像與吸食笑氣時(shí)長(zhǎng)的關(guān)系 7例脊髓后索倒“V”形長(zhǎng)T2信號(hào)影中，6例(85.71%)吸食笑氣時(shí)間小于6 m，1例(14.29%)大于6 m；5例磁共振成像未見(jiàn)異常信號(hào)者吸食笑氣時(shí)間均大于6 m(100%)；表明吸食笑氣超過(guò)6 m患者較小于6 m患者的脊髓磁共振成像不易出現(xiàn)病灶，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015<0.05)。

表1 12例患者入院時(shí)臨床資料

注：Hb：血紅蛋白計(jì)數(shù)，男性正常值為(130～175)g/L，女性正常值為(115～150)g/L；VitB12：血清維生素B12水平，正常范圍為(145～637)pmol/L；Hcy：血清同型半胱氨酸水平，正常范圍為(4.44～13.56)μmol/L

3 討 論

近幾年，長(zhǎng)期濫用笑氣引起顱腦病變、脊髓病變以及周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)外可見(jiàn)陸續(xù)報(bào)道：如Morris等人描述過(guò)1例22歲年輕男人長(zhǎng)期吸食笑氣所致SCD，Middleton等人曾報(bào)道1例笑氣中毒致腓總神經(jīng)麻痹[7,8]。然而，據(jù)我們所知，目前國(guó)內(nèi)有關(guān)笑氣中毒致SCD僅可見(jiàn)7例散發(fā)的病例報(bào)道[9～11]，相關(guān)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)和影像學(xué)的特點(diǎn)與關(guān)系仍認(rèn)識(shí)不足。因此，我們回顧性分析12例笑氣中毒致SCD患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期濫用笑氣是體健的年輕人發(fā)生SCD的重要病因，多以步態(tài)異常和感覺(jué)異常為首發(fā)臨床表現(xiàn)；血清同型半胱氨酸水平升高較維生素B12和血紅蛋白下降對(duì)于提示體內(nèi)維生素B12缺乏更敏感，可作為診斷該病的早期評(píng)估指標(biāo)；磁共振未見(jiàn)異常信號(hào)者可能因其吸食笑氣時(shí)長(zhǎng)大于6 m。

笑氣因其便宜、易得且能產(chǎn)生欣快感等特點(diǎn)成為現(xiàn)代年輕人娛樂(lè)必備物品。近兩年，神經(jīng)內(nèi)科常常發(fā)現(xiàn)許多健康年輕人以亞急性起病的對(duì)稱性四肢遠(yuǎn)端麻木為主訴就診，我們追問(wèn)病史發(fā)現(xiàn)這類患者入院前常較長(zhǎng)時(shí)間吸食笑氣，感覺(jué)異常癥狀較運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)早，精神癥狀不多見(jiàn)，且體征明顯多于癥狀，符合亞急性聯(lián)合變性的臨床特點(diǎn)。本研究納入12例笑氣中毒患者，其平均發(fā)病年齡僅為23.75歲，最小者僅16歲。一項(xiàng)對(duì)68例SCD患者進(jìn)行回顧性分析顯示傳統(tǒng)SCD平均發(fā)病年齡約52歲[12]。Li等對(duì)我國(guó)23例SCD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)SCD發(fā)病年齡在60歲左右[13]。本組患者發(fā)病年齡明顯低于上述兩組患者，且均年輕體健，無(wú)長(zhǎng)期嚴(yán)格素食、長(zhǎng)期飲酒或胃腸疾病等發(fā)生SCD的常見(jiàn)病因。因此，發(fā)病年齡較小且無(wú)傳統(tǒng)維生素B12缺乏的常見(jiàn)病因?qū)τ谠\斷笑氣中毒致SCD有較大的提示意義。

在本組回顧性分析中，我們發(fā)現(xiàn)所有患者血清Hcy水平均不同程度的升高，8例患者血清維生素B12下降，僅3例顯示血紅蛋白降低。維生素B12由鈷原子和卟啉環(huán)構(gòu)成，是鈷胺素的生物活性形式。既往研究發(fā)現(xiàn)，鈷胺素與甲基四氫葉酸反應(yīng)生成四氫葉酸和甲基鈷胺素，后者作為甲硫氨酸合成酶的輔助因子，將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，維持神經(jīng)髓鞘產(chǎn)生和代謝[14]。鈷胺素中的+1價(jià)鈷離子具有高親核性，易失去電子，可被N2O氧化成+2價(jià)鈷離子使得維生素B12失活，抑制甲硫氨酸合成酶功能，影響髓鞘磷脂甲基化過(guò)程，從而導(dǎo)致顱腦、脊髓、周圍神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性病變和巨幼細(xì)胞性貧血[15]。生理情況下，應(yīng)用N2O麻醉期間雖然甲硫氨酸合成受阻，但不會(huì)出現(xiàn)貧血或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由于患者體內(nèi)存在足夠的維生素B12儲(chǔ)備。有報(bào)道稱，維生素B12大量的肝儲(chǔ)備可使得發(fā)病延緩至缺乏維生素B12起始10 y之后[16]。然而，當(dāng)長(zhǎng)期、反復(fù)大量吸食笑氣時(shí)，N2O不可逆地氧化維生素B12中的鈷離子，使得維生素B12失活超過(guò)機(jī)體原有儲(chǔ)備即可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。盡管血清維生素B12下降作為診斷SCD的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[17]，但本研究顯示并非所有患者維生素B12水平均明顯下降，從上述代謝途徑可知，另一個(gè)臨床表現(xiàn)與血清維生素B12下降水平不一致的重要原因是N2O主要干擾細(xì)胞內(nèi)維生素B12的代謝，疾病早期或進(jìn)食正常的人群，外周血維生素B12水平可以正常。基于上述維生素B12代謝特點(diǎn)，當(dāng)血清維生素B12水平正常但臨床高度懷疑SCD時(shí)，血清Hcy和甲基丙二酸水平可能是一種更直接評(píng)估體內(nèi)維生素B12生理活性的方式。對(duì)于例4患者而言，雖院前自行補(bǔ)充維生素B12使得血清維生素B12水平超過(guò)正常值上限，但Hcy仍維持在較高水平，這一結(jié)果說(shuō)明細(xì)胞內(nèi)維生素B12仍缺乏或失活，從而更好的解釋了患者短期內(nèi)臨床癥狀未見(jiàn)改善而促使就診的原因[18]。

本組患者7例磁共振成像表現(xiàn)為脊髓后索長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)影，橫斷面示“外八字”表現(xiàn)，側(cè)索受累不十分明顯；磁共振成像存在病灶者，多位于頸髓節(jié)段(100%)，胸髓次之(28.57%)，與Sun等報(bào)道的SCD特點(diǎn)一致[19]。本組患者中5例磁共振成像未見(jiàn)異常信號(hào)。姜明等人研究30例不同病程SCD的脊髓MRI成像率，發(fā)現(xiàn)病程小于6 m的SCD患者M(jìn)RI上病灶出現(xiàn)率更高(55.6%)，病程大于6 m病灶出現(xiàn)率僅有8.3%[20]。本研究吸食笑氣病程小于6 m者脊髓磁共振均出現(xiàn)病灶，大于6 m者僅1例出現(xiàn)異常信號(hào)(16.67%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述研究結(jié)果一致。2005年Scalabrino提出SCD病理改變不再歸于變性疾病亦不屬于炎性改變，而是一種無(wú)明顯髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病，初期病變?yōu)榘踪|(zhì)傳導(dǎo)束，尤其是脊髓側(cè)索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，后期融合成海綿狀壞死，伴有不同程度膠質(zhì)細(xì)胞增生[21]。因此，我們猜想出現(xiàn)上述現(xiàn)象的原因可能是急性期髓鞘腫脹使得組織含水量增加致MRI上出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)影，而慢性期膠質(zhì)增生，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，故無(wú)異常信號(hào)[22]。

綜上所述，當(dāng)健康年輕人出現(xiàn)亞急性起病的對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端麻木、無(wú)力，腱反射消失、深感覺(jué)障礙、病理征陽(yáng)性等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，臨床上應(yīng)詢問(wèn)是否存在濫用笑氣病史。入院時(shí)血清同型半胱氨酸升高較維生素B12下降對(duì)診斷笑氣中毒致SCD更有提示意義。磁共振成像對(duì)于診斷該病的敏感性較低，可能與吸食笑氣的病程長(zhǎng)短有關(guān)，但本研究樣本量較少，期待進(jìn)一步大樣本的研究。