施穎 李娟

【摘要】細(xì)胞穿透肽（CPPs）是小分子短肽，具有細(xì)胞膜穿透能力，能介導(dǎo)活性分子或藥物遞送載體穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞。CPPs廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)領(lǐng)域研究，為藥物載體研究開拓了新思路，是克服腫瘤穿透能力不足等問題的有效工具。

【關(guān)鍵詞】穿膜肽;遞藥系統(tǒng);腫瘤

【中圖分類號】R715【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】2095-6851（2019）04-025-01

前言：過去幾十年中，針對癌癥等疾病開發(fā)了許多治療方法。然而，細(xì)胞和組織屏障阻礙了藥物分布和靶向遞送，給臨床應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。藥物與CPPs結(jié)合，能夠穿過細(xì)胞膜到達(dá)生物靶標(biāo)，克服腫瘤穿透能力不足等問題。在這里，我們綜述CPPs的分類和在新型遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用，討論其未來應(yīng)用和前景。

1 細(xì)胞穿膜肽的分類

在過去20年，研究了100多個長度為5-40個氨基酸的肽序列?；谛蛄械奈锢砘瘜W(xué)特征，CPPs主要分為三類：陽離子型（83%）、兩親型（44%）和疏水型（15%）[1]。陽離子類是最多的，比如HIV-1蛋白Tat 、pTat、穿透素和核定位序列（NLS）等。

2 細(xì)胞穿膜肽在新型遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

反式激活轉(zhuǎn)錄激活因子（TAT）是一種細(xì)胞穿透肽，廣泛用于藥物遞送系統(tǒng)的細(xì)胞攝取和核靶向。Guo X等[2]合成了2，3-二甲基馬來酸酐-TAT-聚（乙二醇）-聚（ε-己內(nèi)酯）（DA-TAT-PECL），DA-TAT-PECL自組裝成聚合物膠束后，能夠在生理條件下長時間循環(huán)，在腫瘤部位積聚并促進(jìn)細(xì)胞穿透。

pTat是Tat蛋白的基本結(jié)構(gòu)域，目前已用于小分子，抗體，治療性肽和蛋白質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，還與脂質(zhì)體，納米顆粒，小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸綴合，促進(jìn)其向靶細(xì)胞遞送[3]。Sawant R R等[4]用pTAT修飾紫杉醇/聚乙二醇 - 磷脂酰乙醇胺膠束，與未修飾膠束相比，pTAT修飾膠束與癌細(xì)胞相互作用增強(qiáng)，對腫瘤細(xì)胞的毒性顯著增加。

Guihua Ye等[5]設(shè)計了iNRG修飾的脂質(zhì)-多肽混合納米粒。體外研究表明，iNGR能促進(jìn)納米粒在酸性環(huán)境中的細(xì)胞攝取，體內(nèi)研究顯示，iNGR修飾納米粒比游離DOX對晚期侵襲性乳腺癌的抗腫瘤效力更強(qiáng)。

3 前景與展望

CPPs能應(yīng)用于靶向癌癥治療，藥物-CPPs或CPPs修飾遞送載體能攜帶治療分子，將其傳遞到靶標(biāo)，增加組織中濃度，提高治療效率。但是，相關(guān)研究尚處于體外細(xì)胞及動物實驗水平，未進(jìn)入臨床試驗，因此對CPPs的研究仍任重道遠(yuǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Milletti F . Cell-penetrating peptides： classes， origin， and current landscape[J]. Drug Discovery Today， 2012， 17（15-16）.

[2] Guo X， Wang L， Duval K， et al. Dimeric Drug Polymeric Micelles with Acid‐Active Tumor Targeting and FRET‐Traceable Drug Release[J]. Advanced Materials， 2018， 30（3）： 1705436.

[3] Rizzuti M， Nizzardo M， Zanetta C， et al. Therapeutic applications of the cell-penetrating HIV-1 Tat peptide[J]. Drug discovery today， 2015， 20（1）： 76-85.

[4] Sawant R R， Torchilin V P. Enhanced cytotoxicity of TATp-bearing paclitaxel-loaded micelles in vitro and in vivo[J]. International journal of pharmaceutics， 2009， 374（1-2）： 114-118.

[5] Guihua Ye， Yajun Jiang， Xiaoying Yang，et al. Smart Nanoparticles Undergo Phase Transition for Enhanced Cellular Uptake and Subsequent Intracellular Drug Release in a Tumor Microenvironment[J]. ACS Appl. Mater. Interfaces 2018， 10， 278-289.