劉立，李俊義，杜映榮，劉春云，李衛(wèi)昆，王輝，李惠敏，常麗仙，祁燕偉

【關(guān)健詞】 慢性丙型肝炎；索磷布韋；達(dá)拉他韋；直接抗病毒藥物；治療

近幾年來，國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）具有很強(qiáng)的抑制病毒復(fù)制的作用，可使治療CHC患者的SVR自40%～70%提高到90%[1-5]，尤其是2014年上市的索磷布韋（sofosbuvir，SOF）和達(dá)拉他韋（daclatasvir，DCV）有很好的臨床效果，兩者聯(lián)合應(yīng)用實(shí)現(xiàn)了無干擾素方案，且治療各基因型CHC患者綜合SVR可達(dá)到95%，在1型感染者甚至達(dá)到99%，SVR24則更是高達(dá)99.5%[6-9]，并且在用藥過程中普遍不良反應(yīng)較少。艾伯維公司開發(fā)出全新的治療CHC的3D方案（partaprevir/ritonavir and ombitasvir in combination with dasabuvir，3D），臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于基因la型受試者SVRl2達(dá)到95%以上[10-15]。本研究應(yīng)用SOF聯(lián)合DCV治療CHC患者，現(xiàn)對(duì)其療效及安全性情況總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2016年5月～2017年5月就診于我院的CHC患者515例，其中440例同意接受SOF/DCV±利巴韋林方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在失代償期肝病、血肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≤30 ml/min、妊娠、吸毒或同性戀者。所有受試者在研究前簽署書面知情同意書，本研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 本組患者包括LC和CHC患者。129例LC患者經(jīng)肝臟瞬時(shí)彈性測(cè)定≥12.5 kPa或肝組織活檢為F4或有其他證據(jù)顯示肝纖維化達(dá)到肝硬化，曾經(jīng)PR治療無效或停藥復(fù)發(fā)36例、曾經(jīng)使用其他DAA方案治療無效或停藥復(fù)發(fā)15例，給予SOF/DCV聯(lián)合利巴韋林方案治療；給予311例CHC患者SOF/DCV方案治療。用法：SOF聯(lián)合DCV【老撾 Tongmeng（Laos） Pharmaceutical￡Food Co.，Ltd生產(chǎn)的仿制藥】分別為400 mg和60 mg口服，1次/d，利巴韋林（山東齊魯藥業(yè)有限公司）10～15 mg·kg-1·d-1口服。治療 12 w，隨訪 12 w。對(duì)合并艾滋病者給予高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART），DCV 減為半量，SOF 劑量不變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，采用單因素和多因素回歸分析影響療效的因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 在入組的440例患者中，男性250例，女性190例；年齡18～76歲，平均年齡（45.18±11.21）歲。其中合并糖尿病8例，合并慢性乙型肝炎（CHB）5例（其中2例一直服用恩替卡韋，另3例為HBV攜帶者），合并高血壓病6例，合并慢性胃炎12例，合并艾滋病8例（均在接受HAART治療），合并胃潰瘍1例。440例患者基線特征見表1。

表1 440 例患者基線資料（n,±s）

表1 440 例患者基線資料（n,±s）

CHC（n=311） LC（n=129）性別（男/女） 171/140 79/50年齡（歲） 43.9±11.9 48.3±8.6 TBIL（μmol/L） 21.0±28.6 24.1±18.1 ALT（IU/L） 97.8±106.4 91.4±54.6 AST（IU/L） 72.5±80.8 81.1±40.5 PLT（×109/L） 180.6±56.6 124.2±58.1 HB（g/L） 146.8±16.3 145.2±26.0 WBC（×109/L） 5.6±1.3 4.8±1.3 HCV RNA（lg IU/ml） 6.2±1.3 5.9±1.2 LSM（kPa） 11.8±3.3 17.6±9.9基因型（1/2/3/6/無/混合） 56/43/116/29/65/2 16/15/65/13/20/0

2.2 生化學(xué)應(yīng)答 患者接受SOF/DCV加或不加利巴韋林治療2 w時(shí),兩組血清ALT和AST顯著下降（P＜0.05），LC 組血清 TBIL顯著下降（P＜0.05）；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步下降,且生化學(xué)應(yīng)答率均較好（表2）。

表2 兩組生化學(xué)指標(biāo)（±s）變化

表2 兩組生化學(xué)指標(biāo)（±s）變化

與基線比，①P＜0.05

TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） AST（IU/L）CHC組基線（n=311） 21.0±28.6 97.8±106.4 72.5±80.8治療2 w 20.1±4.6 32.5±10.0① 32.0±6.7①治療4 w 18.1±3.5 27.9±10.7① 29.4±6.0①治療12 w 14.9±3.5 30.3±3.4① 27.1±6.7①停藥12 w 18.9±0.5 30.4±1.0① 31.6±0.9①LC組基線（n=129） 24.1±18.1 91.4±54.6 81.1±40.5治療2 w 20.2±3.5① 35.2±18.5① 35.1±13.2①治療4 w 18.2±3.2① 28.4±5.9① 30.2±4.7①治療12 w 15.7±2.7① 34.5±35.8① 43.5±7.4①停藥12 w 19.0±2.3① 30.7±4.9① 31.9±2.9①

2.3 兩組不同基因型感染者SVR發(fā)生率比較 治療2周時(shí)，CHC組血清HCV RNA為（1.83±2.88）lg IU/ml，LC 組為（1.67±2.34）lg IU/ml，提示聯(lián)合或不聯(lián)合利巴韋林均可快速降低HCV RNA載量；停藥12周時(shí)，不同基因型感染者獲得SVR情況見表3。

表3 兩組不同基因型感染者SVR（%）比較

2.4 10例未取得SVR患者基本情況 見表4。

表4 10例未取得SVR患者特征

2.5 影響SVR的基線資料多因素回歸分析 對(duì)未獲得SVR的患者基線資料進(jìn)行回歸分析，以性別、年齡、基因型、TBIL、ALT、AST、PLT、Hb、WBC、LSM、HCV RNA水平、肝硬化或復(fù)治為自變量，行回歸分析，僅血清TBIL水平、肝硬化或復(fù)治有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029，P=0.033）；行多因素回歸分析，選擇Forward:LR，向前逐步選擇自變量，結(jié)果肝硬化或復(fù)治具有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042，表5）。

2.6 兩組LSM水平變化 治療12周時(shí)，CHC組LSM 水平為（8.09±0.90）kPa，LC 組為（13.32±1.47）kPa。

2.7 藥物不良反應(yīng)情況 在治療期間，無因出現(xiàn)不良反應(yīng)而退出治療病例，出現(xiàn)乏力52例，頭痛47例，頭暈32例，皮疹12例，皮膚瘙癢6例，腹痛、腹瀉8例。上述大多不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短暫，均在2周內(nèi)消失或經(jīng)對(duì)癥處理后消失。

表5 影響SVR的多因素回歸分析

3 討論

云南地區(qū)慢性HCV感染率高于全國(guó)平均水平。本地區(qū)HCV基因型以3型為主。本組資料顯示亦以基因3型最多見。目前，DAA治療慢性HCV感染患者收到了很好的治療效果。

SOF是NS5B聚合酶抑制劑，DCV是NS5A抑制劑。國(guó)外的臨床研究顯示[16]，SOF聯(lián)合DCV加或不加利巴韋林治療基因1型CHC患者24周停藥12周SVR高達(dá)99%，小樣本的基因3型CHC患者在治療24周停藥12周時(shí)SVR為92%。本研究應(yīng)用老撾生產(chǎn)的仿制藥SOF/DCV加或不加利巴韋林抗病毒治療云南地區(qū)CHC和丙型肝炎肝硬化患者，治療2周時(shí)絕大多數(shù)患者都可以迅速獲得病毒學(xué)應(yīng)答（87.6%），在4周時(shí)達(dá)94.9%，12周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率為96.9%。持續(xù)觀察停藥12周時(shí)SVR仍為97.5%，表明該聯(lián)合方案適用于本地區(qū)CHC人群的抗病毒治療。

對(duì)于10例未獲得SVR12的患者進(jìn)行多因素回歸分析，結(jié)果顯示基線時(shí)肝硬化或P-R方案或其他DAA治療無效的患者是本方案治療不能獲得SVR的高危因素。針對(duì)這樣的患者，可酌情延長(zhǎng)療程或改用其他的治療方案。

本研究還觀察到，抗病毒治療期間，隨著病毒載量的下降，患者肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)亦出現(xiàn)相應(yīng)的好轉(zhuǎn)，LSM顯著降低。

在不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)中，乏力出現(xiàn)的最多見，但適當(dāng)休息均能緩解；其次為明顯的頭痛，但也在患者能耐受的程度內(nèi)；也有少數(shù)病例出現(xiàn)頭暈、皮疹、皮膚瘙癢、腹痛、腹瀉，均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。