潘勁勁，董 靜，宋海燕，張俊飛，陳照林，劉 波

在我國，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）廣泛流行，目前尚無有效的臨床治愈方案。研究表明[1]，長期抗病毒治療可以控制病情向肝硬化、肝癌及相關(guān)臨床并發(fā)癥進展，從而降低病死率，改善生活質(zhì)量，延長生存時間。應(yīng)用α-干擾素（interferon-α，IFN-α）和核苷（酸）類似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]治療是臨床主要的抗病毒治療方法，其中NAs可通過抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）復制，降低病毒載量，但不能徹底清除HBV復制過程中形成的轉(zhuǎn)錄模板，即共價閉合環(huán)狀 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），故HBV cccDNA在肝細胞內(nèi)持續(xù)存在，需長時間的治療以抑制病毒的復制。目前，各種指南均未明確CHB患者使用NAs抗病毒治療的療程，尋找預測NAs停藥的臨床指標和生物學標志仍是臨床亟待解決的臨床課題[2]。由于有些患者醫(yī)療衛(wèi)生知識缺乏或經(jīng)濟原因等導致CHB患者長期治療依從性較差，部分CHB患者擅自停用NAs，導致HBV復制反彈，激發(fā)強烈的免疫應(yīng)答和免疫清除反應(yīng)，造成廣泛的肝組織損傷，嚴重者可進展為肝衰竭（liver failure，LF）。LF 導致肝臟合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙，病情重，預后差，病死率高[3]。故尋找有效的方法治療撤藥性肝炎（withdrawal hepatitis，WH）并阻止其向肝衰竭發(fā)展是目前臨床醫(yī)生面臨的嚴峻課題。在我科收治的因停用NAs導致的WH患者中，符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》肝衰竭前期定義患者23例，部分患者在早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，病情立即好轉(zhuǎn)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年12月～2018年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院感染病科收治的因停用NAs導致的WH患者23例，其中因停止拉米夫定治療引起者8例，因停止阿德福韋引起者12例，因停止替比夫定引起者3例。符合肝衰竭前期診斷標準，服用核苷（酸）類似物32～312周，平均為（86.4±18.6）周，停藥前血清 HBV DNA＜1×103拷貝/毫升。CHB診斷符合2015年中華醫(yī)學會制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[4]，LF診斷符合中華醫(yī)學會修訂的《肝衰竭診治指南（2012年版）》的標準[5]。肝衰竭前期界定標準:①極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重的消化道癥狀；②血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平大幅升高，黃疸進行性加深（85.5μmol/L≤血清 TBIL＜171 μmol/L）或每日上升≥17.1 μmol/L；③有出血傾向，40%＜PTA≤50%或 INR＜1.5。排除標準: ①合并 HAV、HCV、HDV、HEV、HIV 重疊感染者;②存在大量腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、消化性潰瘍或消化道出血者；③伴有Ⅱ期以上肝性腦病、肝腎綜合征或并發(fā)細菌或真菌感染者；④存在酒精、藥物和自身免疫性肝病等其他因素引起的肝衰竭前期患者；⑤有應(yīng)用糖皮質(zhì)激素禁忌證者。

1.2 檢測方法 采用 CHEMCLIN1500化學發(fā)光法檢測HBV血清標志物（美國雅培生物技術(shù)公司）；采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海復興生物高科技有限公司，最低檢測下限為1×103拷貝/毫升）；使用美國Beckman BX 800全自動生化分析儀及其配套試劑檢測肝腎功能指標；使用ACL200凝血分析儀檢測PT。

1.3 治療方法 將患者分為兩組，所有患者在入院后均接受恩替卡韋（博路定）0.5 mg口服，1次/d，異甘草酸鎂注射液、腺苷蛋氨酸和人血白蛋白或新鮮冰凍血漿等支持治療。給予觀察組氫化可的松琥珀酸鈉100 mg加入生理鹽水100 ml中靜脈滴注，1次/d，用至血清TBIL＜100 μmol/L后，減為50 mg·d-1，繼續(xù)應(yīng)用至血清 TBIL＜50μmol/L 后，改為強的松口服，逐漸減量至停用。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用 SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本的 t檢驗；計數(shù)資料的比較采用x2檢驗，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組一般資料（%，±s）比較

表1 兩組一般資料（%，±s）比較

例數(shù) 男性 年齡（歲） 病程（年） 用藥時間（w） 停藥時間（w）觀察組 12 10（83.3） 32.1±7.8 4.9±3.2 85.4±17.3 7.9±5.8對照組 11 9（81.1） 34.2±6.9 4.2±4.6 86.9±18.9 8.6±6.4 t值 0.501 0.677 0.527 0.707 P值 0.746 0.516 0.712 0.520

2.2 轉(zhuǎn)歸 對照組患者在治療6周時因病情進展至肝衰竭死亡1例，在治療8周時死亡2例；觀察組患者在治療8周時因病情進展而死亡1例。

2.3 兩組血生化、凝血功能指標和終末期肝病模型（MELD）評分的比較 觀察組血清總膽紅素（TBIL）水平顯著低于對照組，血清白蛋白（ALB）和凝血酶原活動度（PTA）顯著高于對照組，在治療4周時觀察 組患者MELD評分顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

表2 兩組肝功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%） MELD觀察組 治療前 12 122.3±34.8 30.2±6.4 48.6±12.4 16.3±2.5治療2 w 12 101.1±28.5① 33.4±5.5① 52.2±15.3① 15.2±2.3 4 w 12 67.4±42.6① 35.2±6.4① 58.2±11.2① 11.5±3.4①6 w 12 32.4±45.8① 36.2±10.2① 61.2±24.4① 8.6±4.1①8 w 11 20.8±11.6① 38.3±5.2① 68.9±11.2① 4.8±2.2①對照組 治療前 11 121.5±42.1 30.8±7.2 47.9±13.0 16.5±3.1治療 2 w 11 133.6±34.3 30.1±8.4 43.4±11.0 15.2±2.4 4 w 11 109.2±56.4 31.4±12.3 49.7±21.1 15.3±4.2 6 w 10 82.4±60.4 32.5±18.2 50.1±22.1 14.7±3.5 8 w 8 56.7±81.4 34.7±23.1 55.5±34.8 10.9±2.6

2.4 兩組血清學和病毒學指標變化的比較 在治療4周和8周時，兩組血清HBsAg和HBV DNA水平變化無顯著性差異（P＞0.05，表3）。

表3 兩組血清HBsAg和HBV DNA水平（±s）比較

表3 兩組血清HBsAg和HBV DNA水平（±s）比較

HBV DNA（lg IU/mL）觀察組 治療前 12 2.9±0.6 3.5±0.4治療4 w 12 2.8±0.7 1.8±0.3 8 w 11 2.8±0.6 0.6±0.4對照組 治療前 11 2.8±0.5 3.3±0.3治療4 w 11 2.8±0.4 1.7±0.2 8 w 8 2.7±0.6 0.5±0.3例數(shù) HBsAg（lg IU/mL）

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 在治療過程中，兩組均有少數(shù)患者發(fā)生院內(nèi)感染，但觀察組患者病情控制（指臨床癥狀消失，血清膽紅素水平開始下降，凝血功能指標穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)）時間顯著短于對照組，生存率顯著高于對照組（P＜0.05，表4）。觀察組患者在治療過程中，無消化道出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

表4 兩組病情控制（±s）和結(jié)局指標（%）比較

表4 兩組病情控制（±s）和結(jié)局指標（%）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) 感染觀察組 12 1（8.3）對照組 11 2（18.1）病情控制（d）22.4±9.4①36.7±13.1生存11（91.6）①8（72.7）

3 討論

抗病毒治療CHB患者可以有效減輕肝組織炎癥、阻斷肝硬化進展、預防肝癌的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間，是目前治療方法的首要選擇[4]。但由于各種原因，部分患者自行停藥導致WH，這種情況在臨床診療過程中日益多見。研究發(fā)現(xiàn)，停用抗病毒藥物后，WH發(fā)生率較高[6]。部分WH患者病情迅速進展至LF，增加臨床病死率。因此，有效阻止肝衰竭前期病例進展為LF是臨床救治WH患者的關(guān)鍵。

研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，在 LF 患者，肝組織病理學檢查顯示，除有大量肝細胞壞死外，還存在炎癥細胞浸潤，反映了LF發(fā)生時出現(xiàn)的免疫攻擊性損傷。在WH患者，大量HBV DNA復制可直接或通過誘發(fā)免疫損傷間接地導致肝細胞死亡，免疫損傷引起局部炎癥反應(yīng)。局部炎癥反應(yīng)可導致缺血缺氧性損傷，繼而促進內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，從而加速LF病情進展[9，10]。在肝衰竭前期患者，主要以免疫損傷和肝組織缺血缺氧性損傷為主，免疫處于亢進及紊亂狀態(tài)，且免疫反應(yīng)可能導致腎上腺皮質(zhì)功能減退[11]，這個時期使用糖皮質(zhì)激素一方面可通過誘導免疫細胞凋亡、調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群比例[12]、抑制肝內(nèi)細胞間黏附分子-1表達[13]等方式抑制免疫應(yīng)答，進而減輕原發(fā)性肝損傷；另一方面，還能通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17等促炎性細胞因子的產(chǎn)生和釋放，增強IL-10等抗炎性細胞因子的產(chǎn)生和釋放，從而發(fā)揮強大的抗炎作用，進而減輕細胞因子過度活化引起的繼發(fā)性肝損傷。另有大量研究表明[14，15]，在肝衰竭前期患者，早期使用糖皮質(zhì)激素有可能阻止LF的發(fā)生，降低病死率。本研究結(jié)果顯示，觀察組進展為LF者3例，而對照組為10例，表明在肝衰竭前期使用糖皮質(zhì)激素可緩解消化道癥狀，有效阻止病情進展為LF，從而降低病死率。本研究亦發(fā)現(xiàn)早期使用糖皮質(zhì)激素通過抑制免疫損傷，阻止大量肝細胞死亡導致的微循環(huán)障礙，可防止微循環(huán)障礙，進一步阻斷病情進展。觀察組治療后血清膽紅素下降明顯，血清白蛋白和凝血酶原活動度上升。在治療6周時，觀察組血清膽紅素為（32.4±45.8）μmol/L，病情控制明顯。本研究顯示，觀察組病情控制時間為（22.4±9.4） d，對照組病情控制時間為（36.7±13.1）d，故早期使用糖皮質(zhì)激素可明顯縮短病情控制時間。也有學者擔憂，在CHB患者使用糖皮質(zhì)激素會導致HBV復制活躍，增加感染的風險，但本研究發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組病例血清HBsAg和HBV DNA水平變化無統(tǒng)計學差異，表明在恩替卡韋抗病毒治療的基礎(chǔ)上，使用糖皮質(zhì)激素可阻止HBV復制活躍。恩替卡韋抑制病毒復制的作用強，耐藥率低，近年越來越多地用于WH導致LF患者的抗病毒治療[16-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組感染發(fā)生率為8.3%，對照組感染發(fā)生率為18.1%，說明在肝衰竭前期的撤藥性肝炎患者中，早期使用糖皮質(zhì)激素不增加感染的發(fā)生率。分析原因，可能是因為本研究在應(yīng)用皮質(zhì)激素的同時，給予強有力的基礎(chǔ)支持治療，保證了治療的安全性[19]，而早期使用糖皮質(zhì)激素可阻止病情進展為肝功能衰竭，縮短平均住院日，也可減少感染發(fā)生的機會。

本研究觀察組1例發(fā)生肺部真菌感染，而對照組發(fā)生感染者并無合并真菌感染，我們分析原因可能是觀察組使用糖皮質(zhì)激素，增加了合并真菌感染的風險[20]。此為應(yīng)用皮質(zhì)激素的最大擔憂，如何防治真菌感染，仍是需要研究的課題。本研究納入病例數(shù)少，無法對是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及其不同療程和劑量等進行分層分析。

綜上所述，在WH患者，選擇肝衰竭前期病例，早期使用糖皮質(zhì)激素治療，在肝功能指標穩(wěn)定后或黃疸消退后，逐漸減量至停藥，可阻斷病情進展，明顯縮短患者平均住院日，降低病死率。