孫曉葉，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津 300192）

盡管肝移植技術(shù)取得了巨大進步，但仍有部分患者在首次移植后，由于多種原因需要再次接受肝移植手術(shù)。術(shù)后合理的免疫抑制方案是提高再次移植患者存活率的關(guān)鍵。下面就本中心54例再次肝移植術(shù)后患者的免疫抑制劑方案的應(yīng)用進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性分析2014年1月—2017年12月本中心實施的54例成人再次同種異體原位肝移植患者的臨床資料，其中首次肝移植在本中心施行者37例，在外院實施者17例；54例患者中，男性46例，女性8例，中位年齡為55（18～71）歲。

1.2 手術(shù)方式

1.2.1 供肝均為公民逝世后器官捐獻（donation after citizen's death，DCD）供肝，2例患者為劈離式右半肝移植，供肝切取采取腹主動脈和門靜脈或腸系膜上靜脈插管灌注，肝腎聯(lián)合切取方法。

1.2.2 再次肝移植手術(shù) 54例再次肝移植手術(shù)均為經(jīng)典非轉(zhuǎn)流術(shù)式，門靜脈端端吻合。肝動脈的重建：拆除原動脈吻合口端端吻合。膽道重建：54例供受體膽道端端吻合，放置T管。

1.3 免疫抑制治療方案

1.3.1 皮質(zhì)激素應(yīng)用方案：術(shù)中供肝血流開放前甲強龍10 mg/kg或半量沖擊治療，術(shù)后甲強龍80 mg/d起逐天減量至口服甲潑尼龍4～8 mg/d維持，術(shù)后根據(jù)患者免疫狀態(tài)、原發(fā)病、血糖、血脂等進行方案調(diào)整。如自身免疫性肝病患者皮質(zhì)激素長期服用，非自身免疫性良性肝病患者術(shù)后3～6個月停用皮質(zhì)激素，肝癌患者術(shù)后1個月內(nèi)停用皮質(zhì)激素。

1.3.2 巴利昔單抗應(yīng)用方案：術(shù)中供肝血流開放前及術(shù)后第四天分別靜脈輸注巴利昔單抗20 mg。

1.3.3 他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506） 應(yīng)用方案：因術(shù)中應(yīng)用巴利昔單抗，因此肝移植術(shù)后FK506首次給藥時間由術(shù)后6 h延長至術(shù)后36 h，且考慮到再次肝移植患者免疫力低下，為減少再次肝移植術(shù)后感染的發(fā)病率，F(xiàn)K506起始劑量為0.08 mg （/kg·d），此后根據(jù)FK506血藥濃度調(diào)整用藥劑量。

1.3.4 嗎替麥考酚酯（mycophenolic acid，MPA）應(yīng)用方案：此回顧性研究早期階段以應(yīng)用MPA為主，后期階段以應(yīng)用麥考酚鈉腸溶片為主，MPA起始劑量為750 mg Q 12 h，麥考酚鈉腸溶片起始劑量為540 mg Q 12 h，之后根據(jù)患者免疫功能，尤其是B細胞功能調(diào)整用藥劑量及用藥時間，大部分患者再次肝移植術(shù)后6個月停用MPA，B細胞功能增強患者長期服用MPA。

1.3.5 臨床中，54例再次肝移植患者使用皮質(zhì)激素+巴利昔單抗+ FK506 + MPA四聯(lián)免疫抑制方案 （方案1）為31例；皮質(zhì)激素+巴利昔單抗+ FK506三聯(lián)免疫抑制方案（方案2）為15例；巴利昔單抗+FK506 + MPA三聯(lián)免疫抑制方案（方案3）為1例；巴利昔單抗+ FK506兩聯(lián)免疫抑制方案（方案4）為7例。

1.4 急性排斥反應(yīng)的診斷和治療：臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、膽汁量減少或稀薄、膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高等為主，肝穿活檢病理是診斷的金標準。本資料的急性排斥反應(yīng)診斷均為肝穿活檢病理診斷。輕度急性排斥反應(yīng)，首先通過提高FK506濃度進行治療，中、重度急性排斥反應(yīng)，給予激素沖擊治療。

1.5 術(shù)后感染的診斷和治療：每例再次肝移植術(shù)后患者均常規(guī)檢測血液巨細胞病毒及EB病毒DNA，血液G試驗，留取痰液、腹水、膽汁、導(dǎo)管尖端行病原菌檢測，發(fā)熱體溫超過38.5℃留取血培養(yǎng)，有泌尿系癥狀，如尿頻、尿急、尿痛留取尿培養(yǎng)，局部感染或滲出留取局部體液標本等等。感染的確診以再次肝移植術(shù)后血液檢測及病原菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌為準。明確病原菌后，根據(jù)臨床癥狀應(yīng)用敏感藥物對癥治療。

1.6 其他治療：對于原發(fā)病為乙肝相關(guān)性肝病患者，術(shù)后繼續(xù)使用核苷類藥物及乙肝免疫球蛋白預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)。術(shù)后10～14 d常規(guī)應(yīng)用更昔洛韋 （0.25 g靜脈滴注，每天2次，用14 d）預(yù)防巨細胞病毒感染；常規(guī)預(yù)防真菌及細菌感染。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析：使用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，F(xiàn)K506谷值濃度比較使用F檢驗，同法檢測排斥患者與未排斥患者、感染患者與非感染患者不同時間段FK506谷值濃度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 再次肝移植的存活率及圍術(shù)期死亡：回顧性分析54例再次肝移植患者的臨床資料，術(shù)后1年內(nèi)死亡15例，病死率27.8%，15例患者均為術(shù)后3個月以內(nèi)死亡，其中死于肺感染7例，死于腹腔感染3例，死于腹腔出血2例，死于肝功能衰竭合并肺感染1例，死于膽道感染1例，死于移植肝原發(fā)無功1例。長期存活患者39例（72.2%），按時間劃分：2014年實施17例，死亡8例，存活9例，1年存活率52.9%；2015年實施11例，死亡5例，存活6例，1年存活率54.5%；2016年實施12例，死亡1例，存活11例，1年存活率91.7%；2017年實施14例，死亡1例，存活13例，1年存活率92.9%。

2.2 54例再次肝移植受者術(shù)后均服用以FK506為主的免疫抑制劑方案，術(shù)后1周、2周、4周、3個月、6個月、12個月FK506血藥濃度（谷值）見圖1。

圖1 再次肝移植術(shù)后FK506血藥濃度（谷值）

2.3 再次肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率及治療：方案1共31例患者，其中4例發(fā)生經(jīng)病理證實的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生時間分別為術(shù)后18 d、1個月、3個月及6個月。其中2例患者原發(fā)病為自身免疫性肝炎，1例患者原發(fā)病為膽管細胞癌，另1例患者首次肝移植術(shù)后因急性排斥反應(yīng)行激素沖擊治療。4例發(fā)生急排的病例經(jīng)增加FK506用量后癥狀均緩解。

方案2共15例患者，其中3例發(fā)生經(jīng)病理證實的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生時間分別為術(shù)后9 d、3個月及6個月。其中1例患者原發(fā)病為自身免疫性肝炎，1例患者自行減少FK506服用劑量后出現(xiàn)排斥反應(yīng)，1例因嚴重感染，免疫抑制劑用量較少發(fā)生急性排斥反應(yīng)。2例發(fā)生急排的病例經(jīng)增加FK506用量后癥狀均緩解，1例除增加FK506用量外，加用甲強龍沖擊治療后癥狀緩解。

方案3共1例患者，無急性排斥反應(yīng)發(fā)生。

方案4共7例患者，其中2例發(fā)生經(jīng)病理證實的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生時間分別為術(shù)后1個月、術(shù)后2個月。其中1例患者原發(fā)病為自身免疫性肝炎，另1例患者首次肝移植術(shù)后因慢性排斥反應(yīng)再次肝移植手術(shù)。2例發(fā)生急排的病例經(jīng)增加FK506用量后癥狀均緩解。

經(jīng)統(tǒng)計，方案1與方案2發(fā)生排斥反應(yīng)患者與未發(fā)生排斥反應(yīng)患者在術(shù)后第七天的FK506谷值濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，余不同時間段幾種方案FK506濃度無明顯差異，詳見表1。

表1 再次肝移植術(shù)后第七天FK506谷值濃度對比（±s）

表1 再次肝移植術(shù)后第七天FK506谷值濃度對比（±s）

組別 術(shù)后第七天FK506谷值濃度組間比較 顯著性 95% 置信區(qū)間下限 上限方案1 3.92±2.01 方案2 0.398 0.2926 2.7797方案4 -0.9527 2.3563方案2 2.38±1.98 方案1 0.359 -2.7797 -0.2926方案4 -2.6440 0.9755方案4 3.21±1.75 方案1 0.017 -2.3563 0.9527方案2 -0.9755 2.6440

2.4 再次肝移植術(shù)后感染發(fā)生率及治療：所有感染的確診均依賴于相應(yīng)部位病原學(xué)檢測陽性，感染部位包含膽道、腹腔、肺、血液、導(dǎo)管尖端、傷口分泌物、尿等。方案1共31例患者，其中20例發(fā)生經(jīng)病原菌證實的感染，20例患者均有細菌感染。其中3例合并有真菌感染，膽道真菌感染2例，肺部真菌感染1例。20例細菌感染患者，9例為單一部位感染，膽道感染6例，腹腔感染3例，11例為兩個或兩個以上部位感染，較常發(fā)生的為膽道、肺部、腹腔的感染。共7例患者死亡。方案2共15例患者，其中10例發(fā)生經(jīng)病原菌證實的感染，9例患者細菌感染。3例真菌感染，其中合并有細菌感染及真菌感染患者2例。膽道真菌感染1例，肺部真菌感染2例。9例細菌感染患者均為兩個或兩個以上部位感染。共6例患者死亡。方案3共1例患者，腹腔細菌感染。方案4共7例患者，其中5例發(fā)生經(jīng)病原菌證實的感染，5例患者均為細菌感染。其中1例為單一腹腔感染，4例為兩個或兩個以上部位感染。共2例患者死亡。

發(fā)生感染患者與未發(fā)生感染患者再次肝移植術(shù)后不同時間段FK506濃度對比未見明顯差異。

3 討 論

隨著肝移植技術(shù)不斷進步，肝移植受者術(shù)后存活時間明顯延長，生存質(zhì)量明顯提高，但是仍有少部分肝移植受者，由于膽道并發(fā)癥、慢性排斥反應(yīng)、血管并發(fā)癥、移植肝原發(fā)無功、原發(fā)病復(fù)發(fā)等各種原因需要再次肝移植手術(shù)［1］。再次肝移植患者，免疫抑制劑的應(yīng)用方案較首次肝移植患者更為復(fù)雜，維持免疫平衡對提高患者術(shù)后存活率至關(guān)重要。本中心在肝移植開展早期，經(jīng)驗性免疫抑制治療占主導(dǎo)地位，隨著經(jīng)驗的不斷積累，越來越重視術(shù)后患者免疫功能監(jiān)測，尤其是檢測T細胞及B細胞功能，如果單純T細胞功能亢進，增加FK506劑量療效可靠，合并有B細胞功能亢進，則需要加用MPA藥物［2］。在明確患者免疫狀態(tài)后，結(jié)合患者免疫抑制劑濃度檢測及感染相關(guān)風(fēng)險因素，及時調(diào)整免疫抑制劑方案，進行個體化治療，可明顯提高再次肝移植受者生存率。文獻報道，再次肝移植術(shù)后1年病死率為30.4%～51.5%［3-4］，本中心54例再次肝移植資料顯示，2014年實施17例，死亡8例，病死率47.1%；2015年實施11例，死亡5例，病死率45.5%；2016年實施12例，死亡1例，病死率8.3%；2017年實施14例，死亡1例，病死率7.1%，近年病死率明顯下降。

目前尚無統(tǒng)一的再次肝移植術(shù)后免疫抑制劑應(yīng)用方案，普遍的觀點認為，再次肝移植術(shù)后免疫抑制強度應(yīng)低于首次肝移植術(shù)后。主要原因是患者經(jīng)歷了首次肝移植，自身已處于免疫抑制狀態(tài)，容易出現(xiàn)感染及腫瘤復(fù)發(fā)。本研究分析表明，再次肝移植術(shù)后患者在術(shù)后不同時間段（1周、2周、4周、3個月、6個月、12個月）FK506血藥濃度均較首次肝移植相應(yīng)時間段低，甚至出現(xiàn)早期FK506血藥濃度高于后期的現(xiàn)象，這主要是因為，再次肝移植患者術(shù)前免疫抑制狀態(tài)，術(shù)后為了減少感染發(fā)病率，免疫抑制劑早期應(yīng)用劑量較少，隨著患者狀態(tài)好轉(zhuǎn)，感染風(fēng)險下降，排斥風(fēng)險升高，逐漸增加了FK506劑量，否則，一旦發(fā)生慢性排斥反應(yīng)，則又增加再次肝移植發(fā)生率［5］。分析本研究中發(fā)生排斥反應(yīng)的患者情況，共9例患者發(fā)生排斥反應(yīng)，排斥反應(yīng)發(fā)生率為16.7%，進一步分析發(fā)現(xiàn)，其中4例患者原發(fā)病為自身免疫性肝病，2例患者首次移植后發(fā)生過急性或慢性排斥反應(yīng)，因此提醒我們，對于排斥反應(yīng)高發(fā)的患者，在手術(shù)后免疫抑制劑的減量應(yīng)用還是需要慎重的。

再次肝移植術(shù)后早期最主要的死亡因素是各種病原菌導(dǎo)致的感染，進一步發(fā)展為多器官功能衰竭，再次肝移植術(shù)后感染的發(fā)生率明顯高于首次肝移植術(shù)后［6］，而在因感染致死的病例中，真菌感染更高達50%。本中心資料分析表明，再次肝移植術(shù)后感染的發(fā)生率很高，感染是再次肝移植術(shù)后最主要的致死原因，患者的主要死因為腹腔、肺部或者膽道的感染，本中心完成的54例再次肝移植病例，15例死亡，其中11例死于感染，占總的死亡人數(shù)的73.3%。所有死亡患者均死于肝移植術(shù)后3個月以內(nèi)，且主要為多部位細菌感染，真菌感染的發(fā)生率明顯低于文獻報道，這與本中心再次肝移植術(shù)后常規(guī)預(yù)防真菌感染治療有關(guān)。有文獻認為再次肝移植術(shù)后高感染率和術(shù)后高強度免疫抑制治療相關(guān)，本研究分析表明，再次肝移植術(shù)后感染患者與未感染患者術(shù)后相應(yīng)時間段FK506血藥濃度無統(tǒng)計學(xué)差異。再次肝移植術(shù)后高感染率可能與再移植患者術(shù)前大劑量廣譜抗菌藥物及術(shù)前免疫力低下有關(guān)。在明確患者發(fā)生感染后，應(yīng)針對性使用敏感抗菌藥物，還需在避免排斥反應(yīng)的前提下，最小化免疫抑制治療或延遲免疫抑制劑應(yīng)用，甚至停用免疫抑制劑［7］。除此之外，甚至需要提高患者的免疫功能，如丙種球蛋白或者輸注新鮮血漿等提高患者的抵抗力。本研究中，我們后期采取以上措施，感染患者的治愈率明顯升高。

雖然再次肝移植感染及排斥風(fēng)險高、生存率低、預(yù)后差，但再次肝移植也是挽救特殊群體患者的唯一有效手段。詳細評估再次肝移植受者，在適當(dāng)時機進行肝移植手術(shù)［8-9］，術(shù)后個體化免疫抑制方案是提高術(shù)后生存率的關(guān)鍵。