趙鵬，田軍，崔先泉，張魯偉，馮靜靜，徐倩倩（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腎移植科，山東 濟(jì)南 250012）

隨著新型免疫抑制藥物的應(yīng)用、腎移植手術(shù)技術(shù)進(jìn)步、圍術(shù)期處理不斷完善，腎移植手術(shù)的成功率得到顯著提高，移植腎的中、短存活率有了明顯提高，但移植腎長(zhǎng)期存活率并沒(méi)有明顯改善［1-2］。每年約有10%的受者移植腎功能喪失。移植腎失功后，可選擇透析或再次移植，從患者存活率、生活質(zhì)量等因素進(jìn)行分析和比較，再次移植為最佳選擇［3］。以往報(bào)道再次移植的移植腎存活率明顯低于首次移植［4-5］。目前隨著免疫監(jiān)測(cè)、治療手段的不斷進(jìn)步，二次移植腎存活率已越來(lái)越接近于首次移植［6-8］。但二次移植手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)較首次明顯增加，尤其是高致敏〔群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）＞80%〕患者，手術(shù)失敗概率非常高，往往被列為手術(shù)禁忌。本文回顧性分析近4年來(lái)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院進(jìn)行的高致敏二次腎移植4例成功經(jīng)驗(yàn)及治療體會(huì)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2018238）。

病例1：患者女性，37歲，2006年行親屬腎移植，2011年出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，恢復(fù)血液透析治療，失功后有二次移植意愿，PRAⅠ類為 40%，Ⅱ類為 80%，繼續(xù)服用小劑量免疫抑制劑，方案為他克莫司2 mg +麥考酚鈉腸溶片360 mg +潑尼松5 mg/d（表1）。2014年9月有合適腎臟，來(lái)源為公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen's death，DCD），人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型中3個(gè)錯(cuò)配，淋巴細(xì)胞毒7%。術(shù)前脫敏治療方案：術(shù)前行血漿置換1次，置換量為新鮮血漿3 000 ml；人免疫球蛋白30 g/d（0.5 g/kg），術(shù)中及術(shù)后連用3 d；術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）50 mg/d進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，連用3 d；術(shù)中同時(shí)應(yīng)用利妥昔單抗（rituximab，RTX）500 mg（表2）?；颊呤中g(shù)順利，未發(fā)生超急性排斥反應(yīng)及加速性排斥反應(yīng)。術(shù)后第二天患者血肌酐恢復(fù)正常，達(dá)到84 μmol/L。術(shù)后患者繼續(xù)應(yīng)用他克莫司+麥考酚鈉腸溶片+潑尼松方案，維持他克莫司谷濃度在10～15 ng/ml，麥考酚鈉腸溶片每天1 080 mg。術(shù)后1年患者出現(xiàn)血肌酐漸進(jìn)性增長(zhǎng)，完善各項(xiàng)檢查，并結(jié)合移植腎穿刺活檢考慮為BK腎病，免疫抑制劑予以減量，麥考酚鈉腸溶片540 mg/d，他克莫司谷濃度為3～5 ng/ml，治療效果良好。目前隨訪患者血肌酐維持在200 μmol/L左右，腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）為 25 ml/min（表3）。

病例2：患者男性，24歲，2003年行尸體腎移植，2009年移植腎失功恢復(fù)血液透析治療，失功原因?yàn)槁砸浦参锬I病。失功后長(zhǎng)期血液透析治療，并繼續(xù)服用小劑量免疫抑制劑，環(huán)孢素100 mg +嗎替麥考酚酯500 mg +潑尼松5 mg/d。PRAⅠ類為 50%，Ⅱ類為 54%（表1）。2015年7月有合適腎源，來(lái)源為DCD，HLA配型6個(gè)中2個(gè)錯(cuò)配，淋巴細(xì)胞毒10.5%。術(shù)前脫敏方案：血漿置換1次，置換量為新鮮血漿3 000 ml；人免疫球蛋白35 g/d（0.5 g/kg），術(shù)中及術(shù)后連用5 d；術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用ATG 50 mg/d進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療3 d；術(shù)中RTX 500 mg（表2）。手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后第三天患者血肌酐即降為正常（97 μmol/L）。術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司+麥考酚鈉腸溶片+潑尼松方案，維持他克莫司谷濃度在10～15 ng/ml，麥考酚鈉腸溶片每日1 080 mg。術(shù)后1年患者因血糖升高將他克莫司更換為環(huán)孢素，目前多次隨訪患者血肌酐穩(wěn)定于120 μmol/L左右，GFR為65 ml/min（表3）。

病例3：患者女性，47歲。2005年行尸體腎移植，2015年失功，失功原因?yàn)樽孕型Ｋ幇肽瓿霈F(xiàn)排斥反應(yīng)。失功后長(zhǎng)期血液透析治療，在本院等待腎移植期間開(kāi)始繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑，他克莫司2 mg +麥考酚鈉腸溶片360 mg +潑尼松5 mg/d。PRAⅠ類陰性，Ⅱ類為81%（表1）。2017年4月有合適腎源，來(lái)源為DCD，HLA配型中6個(gè)有3個(gè)錯(cuò)配，淋巴細(xì)胞毒8.0%。術(shù)前脫敏治療方案：術(shù)前行血漿置換1次，置換量為新鮮血漿2 500 ml；人免疫球蛋白20 g/d（0.5 g/kg），術(shù)中及術(shù)后連用5 d；術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用ATG 50 mg/d進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，連用3 d；術(shù)中同時(shí)應(yīng)用RTX 200 mg（表2）。術(shù)后第二天繼續(xù)服用免疫抑制劑，他克莫司+麥考酚鈉腸溶片+潑尼松方案，維持他克莫司谷濃度為10～15 ng/ml，麥考酚鈉腸溶片每天720 mg。術(shù)后患者出現(xiàn)移植腎延遲恢復(fù)，應(yīng)用隔天床旁血液濾過(guò)治療維持水電解質(zhì)平衡，術(shù)后第十四天患者出現(xiàn)尿量明顯增多，停止血液濾過(guò)治療，術(shù)后第十八天患者血肌酐下降到正常，最低86 μmol/L，術(shù)后20 d患者出現(xiàn)肺部感染，包裹性胸腔積液，經(jīng)積極治療后肺部感染好轉(zhuǎn)，仍有胸腔積液及胸膜炎，完善各項(xiàng)檢查并請(qǐng)呼吸科會(huì)診后確診為結(jié)核性胸膜炎，至定點(diǎn)醫(yī)院行抗結(jié)核治療好轉(zhuǎn)出院。目前多次隨訪患者腎功能正常，血肌酐穩(wěn)定在70 μmol/L左右，GFR為85 ml/min（表3）。

病例4：患者男性，35歲，2011年行尸體腎移植，2016年因肺部感染在外院就診，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高至800 μmol/L以上，至本院就診時(shí)血肌酐已升高至2 000 μmol/L以上，恢復(fù)血液透析治療。等待腎移植期間繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑，他克莫司2 mg +嗎替麥考酚酯500 mg +潑尼松5 mg/d。PRAⅠ類為 75%，Ⅱ類為43%（表1）。2018年1月有合適腎源，來(lái)源DCD，HLA配型中6個(gè)有3個(gè)錯(cuò)配，淋巴細(xì)胞毒8.5%。術(shù)前脫敏治療方案：術(shù)前行血漿置換1次，置換量為新鮮血漿3 000 ml；人免疫球蛋白35 g/d（0.5 g/kg），術(shù)中及術(shù)后連用5 d；術(shù)中及術(shù)后ATG 50 mg/d進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，連用3 d；術(shù)中同時(shí)應(yīng)用RTX 200 mg（表2）。手術(shù)順利，術(shù)后第五天患者血肌酐即降為正常（119 μmol/L）。術(shù)后患者應(yīng)用他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松方案，維持他克莫司谷濃度在10～15 ng/ml，麥考酚鈉腸溶片每天1 500 mg。目前多次隨訪患者血肌酐穩(wěn)定于，GFR為64 ml/min（表3）。

3 討 論

二次移植比首次移植更加復(fù)雜和困難，移植腎失功患者的身體狀態(tài)和各項(xiàng)臨床指標(biāo)往往比一般尿毒癥患者更差。在相同GFR下，移植腎失功患者的尿毒癥并發(fā)癥較一般慢性腎病腎衰竭患者發(fā)生更早。與慢性腎病腎衰竭患者比較，慢性移植腎失功患者貧血狀況、酸中毒程度、中大分子尿毒癥毒素蓄積及心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率均顯著增加［9］。移植腎失功患者重新接受透析治療的最初幾個(gè)月內(nèi)，并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均較高，失功能的移植腎引起的持續(xù)存在的慢性炎癥反應(yīng)，和長(zhǎng)期免疫抑制藥物的應(yīng)用可能是重要原因［10］。即使經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的透析治療，將患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)維持到一定范圍內(nèi)進(jìn)行二次腎移植，一旦發(fā)生移植腎延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)等，特別容易并發(fā)心、腦血管意外和感染，病死率高［11］。

表1 4例二次移植患者術(shù)前一般資料

表2 4例二次移植患者手術(shù)相關(guān)資料

表3 4例二次移植患者預(yù)后資料

Ayus等［12］通過(guò)研究認(rèn)為移植腎失功能患者，較普通慢性腎病腎衰竭的患者，有更高的病死率，對(duì)移植腎失功恢復(fù)長(zhǎng)期透析患者，如果能成功實(shí)施移植腎切除，有助于提高生存率及生活質(zhì)量。而移植腎切除并發(fā)癥率可達(dá)4.3%～82.1%［13-14］。出血和感染是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，還有傷口皮下血腫、腹膜損傷、淋巴瘺、尿瘺、髂血管損傷、閉孔神經(jīng)損傷、腸管損傷、癲癇、抑郁等，部分患者術(shù)后可出現(xiàn)心理異常［13-14］。國(guó)外統(tǒng)計(jì)圍術(shù)期死亡率高達(dá)0.7%～38%［15-18］。理論上切除移植腎可去除外來(lái)抗原，有利于防止患者致敏，可以為再次腎移植做好準(zhǔn)備。故有人提出對(duì)等待再次移植的致敏患者應(yīng)切除移植腎［19］。但 Khakhar等［20］通過(guò)對(duì) 91例失功移植腎切除患者PRA半年的動(dòng)態(tài)觀察顯示，術(shù)前PRA正常以及輕度升高（＜20%）者術(shù)后反而明顯升高，PRA為21%～79%者，術(shù)后PRA水平無(wú)明顯下降，而PRA＞80%者術(shù)后PRA稍有下降，但下降幅度無(wú)臨床實(shí)際意義。Sumrani等［21］發(fā)現(xiàn)75%的失功移植腎切除組患者再次移植前PRA＞30%，而保留移植腎組僅為33%。再次移植后腎功能延期恢復(fù)（delayed graft function，DGF）切除組為63%，保留組為30%，兩者有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Shidban等［22］也發(fā)現(xiàn)失功移植腎切除易導(dǎo)致患者致敏，且再次移植后急性排斥反應(yīng)和DGF的發(fā)生率高，移植腎存活率低。對(duì)晚期移植腎失功者行移植腎切除，其二次移植腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)提高。這提示失功移植腎保留，給二次移植腎存活帶來(lái)一定益處。所以現(xiàn)在大部分移植中心都傾向于保留失功移植腎，在患者對(duì)側(cè)髂窩行二次腎移植手術(shù)。

另一方面，移植腎失功患者體內(nèi)免疫狀態(tài)較普通尿毒癥患者更加復(fù)雜，對(duì)于再次移植的患者，特別是首次因免疫因素導(dǎo)致移植腎失功的患者，其機(jī)體往往處于免疫高敏狀態(tài)，發(fā)生排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也高。Agroudy等［23］報(bào)道首次移植致敏率為10%，二次移植致敏率為35%。Reisaeter等［24］報(bào)道初次腎移植高敏患者為4%，而再次移植高敏患者可高達(dá)24%。對(duì)于再次腎移植更應(yīng)選擇配型良好、術(shù)前評(píng)估良好的供腎。良好的HLA配型可降低高致敏患者腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生、有利于腎功能的早期恢復(fù)和提高移植腎的存活率。Thompson等［25］認(rèn)為理想的HLA配型，尤其DR位點(diǎn)無(wú)錯(cuò)配可使存活率提高10%～30%，對(duì)二次移植優(yōu)先考慮DR位點(diǎn)，其次B位點(diǎn)、A位點(diǎn)，但一定避開(kāi)對(duì)應(yīng)PRA的HLA位點(diǎn)。因?yàn)镠LA 抗體可以導(dǎo)致針對(duì)移植物的免疫應(yīng)答而發(fā)生超急排和加速性排斥反應(yīng) ，使移植失敗或降低移植物存活率。

高致敏患者往往攜帶數(shù)量較多的抗HLA抗體，選擇全部避開(kāi)來(lái)尋找合適供體幾乎不可能［26］。所幸并非所有特異性抗HLA抗體都必須避開(kāi)，只需避開(kāi)主要抗體即可，因?yàn)槠渲胁糠挚贵w是由交叉反應(yīng)所致，屬于低滴度、低親和力抗體，可以通過(guò)血漿置換、靜脈注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等方法清除［27-28］。

血漿置換既可以清除體內(nèi)多種抗體及免疫復(fù)合物來(lái)調(diào)整體液免疫反應(yīng)，又能通過(guò)清除腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-2等來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制排斥反應(yīng)的目的［29］。IVIG也具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過(guò)Fc受體介導(dǎo)的相互作用阻斷T細(xì)胞的活化和抗體產(chǎn)生、降低抗 HLA 抗體水平、抑制細(xì)胞因子編碼基因的活化、抑制補(bǔ)體活化等［30-31］。血漿置換非選擇性地清除血漿蛋白，可能會(huì)減低患者抵抗力，增加感染概率，IVIG不但可以抑制HLA抗體再生，防止HLA抗體水平反跳，又能增強(qiáng)患者的抗感染能力，兩者具有互補(bǔ)作用。

在血漿置換和IVIG的基礎(chǔ)上，聯(lián)合RTX或者硼替佐米均有報(bào)道，目前本中心傾向于使用RTX，因?yàn)镽TX在腎移植領(lǐng)域應(yīng)用實(shí)踐較多，療效確切，還可以有效預(yù)防HLA錯(cuò)配移植后新生DSA和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。RTX可以靶向性地與B淋巴細(xì)胞結(jié)合并有效地清除B淋巴細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡［32-33］。最初應(yīng)用于自身免疫疾病和非霍奇金淋巴瘤等。Fuchinoue等［34］從2002年起開(kāi)始將RTX應(yīng)用于ABO血型不相合的腎移植，取得了意想不到的的良好效果。研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用IVIG和RTX能有效減少高致敏患者的抗HLA抗體，提高移植腎的存活率［31］。對(duì)于RTX的應(yīng)用劑量，Takagi等［35］報(bào)道在ABO血型不合移植的脫敏治療方案中，單劑150 mg/m2的RTX和單劑375 mg/m2的RTX的效果沒(méi)有差別。Fuchinoue等［34］比較了應(yīng)用RTX單劑100、200和500 mg的3組患者，發(fā)現(xiàn)他們移植腎5年存活率基本一致。目前我中心由原來(lái)單劑500 mg減為應(yīng)用單劑200 mg RTX，發(fā)現(xiàn)療效較好，減輕了受者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

多次的血漿置換+ IVIG + RTX脫敏治療療效確切，可以增加高致敏患者配型成功的比率，并降低了術(shù)中術(shù)后的排斥風(fēng)險(xiǎn)，但患者在治療4～6周后如果仍然未能等到合適的供腎，將被迫中止該方案，并需要給予大劑量IVIG以預(yù)防抗體水平反跳［27］。所以多用于可控的親屬腎移植。但大部分移植腎失功患者并沒(méi)有親屬腎移植的機(jī)會(huì)。對(duì)于高致敏移植腎失功患者，等待供腎時(shí)間普遍較長(zhǎng)，目前尸體供腎器官來(lái)源均為DCD，不確定性較強(qiáng)，遇到可以避開(kāi)大部分陽(yáng)性位點(diǎn)的供腎，對(duì)于那些弱陽(yáng)性及目前技術(shù)條件還未檢測(cè)出的抗體，本中心應(yīng)用術(shù)前單次血漿置換+術(shù)中術(shù)后多次IVIG +單劑RTX脫敏，配合ATG誘導(dǎo)，4例高致敏二次移植均取得了成功，并且等待時(shí)間有縮短趨勢(shì)。但畢竟病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，仍需要進(jìn)一步摸索和學(xué)習(xí)。