張清軍， 陳蕓，徐強，孫建

（山東省淄博市中心醫(yī)院 肝膽外科， 山東 淄博 255000）

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangincarcinoma，ICC）是一種常見的高度惡性腫瘤，在我國發(fā)病率及病死率均較高，這可能與我國乙肝感染率較高有關(guān)[1-3]。目前ICC的治療仍以手術(shù)治療為主，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[4-5]。術(shù)中進(jìn)行化療可直接、及時作用于可能殘留的腫瘤細(xì)胞，尤其對具有雙重血供的肝門靜脈系統(tǒng)，可使藥物廣泛分布于肝臟內(nèi)，并作用于殘留的腫瘤細(xì)胞，清除微小病灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[6-9]。大網(wǎng)膜靜脈屬于門靜脈系統(tǒng)，位置表淺，分支較多，術(shù)中容易識別及穿刺注射，經(jīng)大網(wǎng)膜給藥操作簡單易行，無明顯副作用。本研究選取術(shù)中大網(wǎng)膜靜脈作為化療給藥途徑，旨在探討肝切除術(shù)治療ICC術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取淄博市中心醫(yī)院肝膽外科2012年1月—2016年1月接受手術(shù)治療的79例ICC患者，其中36例術(shù)中采用經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素（mitomycin）的患者設(shè)為觀察組，43例患者術(shù)中未接受任何化療藥物的患者為對照組。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)⑴ ICC的診斷主要依據(jù)計算機斷層掃描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）等影像學(xué)檢查及病理活檢確診；⑵ 在本院接受手術(shù)治療；⑶ 術(shù)前獲得患者的知情同意，各項資料完整[10]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)月⑴ 合并其他部位嚴(yán)重疾病或腫瘤疾病患者；⑵ 合并精神病史、癡呆的患者；⑶ 凝血功能障礙的患者；⑷ 資料不完整的患者[11]。

1.3 手術(shù)及方法

觀察組患者術(shù)中切除腫瘤后，經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素10 mg（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020786），將大網(wǎng)膜固定于腹壁腹膜外的皮下，暴露少許，于此處靜脈持續(xù)性注入絲裂霉素10 mg。對照組患者術(shù)中未使用任何化療藥物。

1.4 隨訪及結(jié)局分析

對所有患者進(jìn)行隨訪觀察，采用電話、門診定期隨診的方式進(jìn)行，隨訪自手術(shù)日開始，全部患者均完成隨訪，隨訪率達(dá)100%。計算并比較兩組患者術(shù)后6個月、1、2、3年腫瘤復(fù)發(fā)率。采用生存分析法計算兩組的中位無瘤生存時間；采用Cox比例回歸風(fēng)險模型計算ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[12]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.3軟件包進(jìn)行處理，正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法。中位生存時間采用Logrank秩和檢驗。影響預(yù)后的獨立因素分析采用多因素回歸。單因素和多因素分析使用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

⑴ 觀察組：男22例，女14例；年齡38～67歲，平均年齡（51.4±9.9）歲。⑵ 對照組：男28例，女15例；年齡35～69歲，平均年齡（53.2±10.8）歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組術(shù)后不同時間的復(fù)發(fā)率及無瘤生存時間比較

術(shù)后6個月、1、2、3年觀察組的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為55.56%、80.56%、88.89%、94.44%，均低于對照組的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

觀察組患者術(shù)后的中位無瘤生存時間為8.5個月，明顯長于對照組的5.7個月（log-rank χ2=3.927，P=0.048＜0.05）（圖1）。

表1 兩組患者的一般資料比較

表2 兩組患者術(shù)后不同時間的無瘤生存率比較[n（%）]

圖1 兩組患者的中位無瘤生存時間比較

2.3 影響ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

使用Kaplan-Meier分析對與復(fù)發(fā)相關(guān)的因素進(jìn)行單分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥5 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)目及術(shù)中注射絲裂霉素4個因素與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。隨后將單因素分析中與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的4個因素納入多因素Cox比例回歸風(fēng)險模型，分析ICC患者手術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險因素，最終結(jié)果顯示：腫瘤最大直徑≥5 cm、病灶數(shù)目多發(fā)是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中注射絲裂霉素與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)（表3）。

表3 影響ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

3 討 論

ICC是指起源于二級膽管及其分支上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%～15%，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢?；颊咴缙诙酂o明顯癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)時機，惡性程度高，目前其治療仍以手術(shù)治療為主，但手術(shù)不能完全清除，術(shù)后容易在肝內(nèi)殘留微小病灶，故術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[12]。分析其原因主要與肝癌易侵襲門靜脈進(jìn)而形成靜脈癌栓有關(guān)，而腫瘤侵襲血管是導(dǎo)致肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的主要原因[13]。由于腫瘤常以癌栓為中心向肝內(nèi)實質(zhì)進(jìn)行擴(kuò)散進(jìn)而形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，且手術(shù)操作可能會造成癌栓的脫落及種植，因此即使行肝癌根治性手術(shù)也可能遺留微小的病灶，導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)[14-15]。研究[16]顯示，肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率與腫瘤直徑密切相關(guān)，直徑＞5 cm的腫瘤發(fā)生血管侵襲及在腫瘤周圍發(fā)現(xiàn)微小病灶的幾率大大增加。術(shù)中化療能夠直接作用于可能殘留的腫瘤細(xì)胞，本研究選擇術(shù)中經(jīng)門靜脈系統(tǒng)給藥，可使化療藥物均勻分布于肝臟內(nèi)，并直接作用于殘留的腫瘤細(xì)胞，盡可能清除肉眼難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶，減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的幾率[17-19]。

大網(wǎng)膜靜脈作為肝門靜脈系統(tǒng)的組成部分，具有靜脈位置表淺、分支較多且容易識別及穿刺等特點，因此可作為化療的常用給藥途徑[20]。經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射化療藥物要求藥物屬劑量依賴型，絲裂霉素即為劑量依賴型藥物，通過與細(xì)胞DNA雙鏈形成交叉結(jié)構(gòu)，進(jìn)而使DNA雙鏈解聚，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制。絲裂霉素可作用于G1、G2、M期細(xì)胞，因此對增長迅速的腫瘤細(xì)胞作用較為明顯，且大劑量的絲裂霉素對各個細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用[21-23]。Bunsiripaiboon等[24]研究顯示，絲裂霉素以劑量及時間的方式誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，并使癌細(xì)胞的生長停滯在G2/M期。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個月、1、2、3年觀察組患者的腫瘤復(fù)發(fā)率分別為55.56%、80.56%、88.89%、94.44%，且均低于對照組的62.79%、90.70%、95.35%、100.00%，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后的中位無瘤生存時間為8.5個月，顯著長于對照組的5.7個月。結(jié)果表明，大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素可較為明顯地抑制腫瘤復(fù)發(fā)率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，并顯著延長患者的中位無瘤生存時間。

手術(shù)切除術(shù)后腫瘤殘留是導(dǎo)致復(fù)發(fā)最主要的原因，相關(guān)因素包括：肝癌易侵犯門靜脈，形成門靜脈癌栓、腫瘤體積較大，且大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚，不能徹底切除，術(shù)后肝內(nèi)容易殘留微小病灶[25-28]。Poon等[29]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯血管是早期復(fù)發(fā)的重要危險因素，陳榮新等[30]研究也驗證了這一點。由于肝癌細(xì)胞易侵犯門靜脈，且易形成靜脈癌栓，故腫瘤細(xì)胞侵襲血管是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要危險因素。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥5 cm（RR=1.984）、病灶數(shù)目多發(fā)（RR=1.276）是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中注射絲裂霉素與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。這與張小紅等[31]的研究結(jié)果一致，其研究結(jié)果證實，腫瘤直徑與術(shù)后復(fù)發(fā)幾率密切相關(guān)[32-33]。

綜上所述，肝切除術(shù)治療ICC術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素有助于延長復(fù)發(fā)時限，但對腫瘤復(fù)發(fā)率的影響不明顯，需要進(jìn)一步增大樣本量進(jìn)行深入研究；腫瘤最大直徑≥5 cm、病灶數(shù)目多發(fā)是ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

（本文編輯 姜暉）