李晶 李可兵

我國是一個(gè)肝病高發(fā)國家，據(jù)統(tǒng)計(jì)臨床上約有10%～20%的肝臟損傷原因不明，臨床醫(yī)師對(duì)其缺乏足夠的認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致很多患者不能及時(shí)診斷和治療[1-2]。由于病因不明，患者可最終發(fā)展為肝硬化[3]。本研究探討病因不明肝臟損傷患者免疫球蛋白G4(IgG4)漿細(xì)胞的表達(dá)水平，及免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)患者的臨床特征，旨在分析IgG4對(duì)病因不明肝臟損傷患者的診斷效果。

資料與方法

一、臨床資料

選取我院2015年1月至2018年3月收治的46例診斷為不明原因肝損傷患者為研究對(duì)象。包括男26例，女20例，年齡36～75歲，平均(56.2±13.2)歲；原發(fā)病為重癥急性胰腺炎28例、糖尿病12例、腎綜合征出血熱6例?；颊叩闹饕Y狀包括腹脹、腹痛、黃疸、消化道出血、乏力、惡心等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：通過臨床、病理及生化檢查未明確肝損傷原因；近3個(gè)月未使用免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝損傷、巨細(xì)胞病毒、EB病毒相關(guān)肝損傷、自身免疫性肝病、敗血癥肝損傷、病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃院头蔷凭灾拘愿尾〉取?/p>

三、研究方法

(一) 標(biāo)本取材 Bard Magnum MG1522自動(dòng)彈射式活檢槍輔以MAGNUM 16G切割式組織活檢針行肝穿刺活檢，肝組織標(biāo)本至少包括10個(gè)以上匯管區(qū)，長1.5～2.0 cm。

(二)纖維化分期和肝臟炎癥分級(jí) 依據(jù)《病毒性肝炎防治方案》[4](2001年版)進(jìn)行肝臟炎癥分級(jí)和纖維化分期。無纖維化為S0級(jí)；匯管區(qū)纖維化僅局限在竇周及小葉內(nèi)為S1級(jí)；小葉結(jié)構(gòu)保留，匯管區(qū)周圍纖維化形成纖維間隔為S2級(jí)；無肝硬化，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂為S3級(jí)；早期肝硬化為S4級(jí)。小葉內(nèi)無炎性病變，匯管區(qū)及周圍未發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)為G0級(jí)；小葉內(nèi)存在少數(shù)點(diǎn)、灶狀壞死灶，匯管區(qū)存在炎性病變?yōu)镚1級(jí)；小葉內(nèi)可見點(diǎn)、灶狀嗜酸小體或壞死，匯管區(qū)存在輕度界面性肝炎為G2級(jí)；小葉內(nèi)變性、橋接壞死或融合壞死，匯管區(qū)及周圍存在中度界面性肝炎為G3級(jí)；小葉內(nèi)橋接壞死累及多個(gè)小葉，匯管區(qū)及周圍存在中度界面性肝炎為G4級(jí)。

(三)HE染色 采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)IgG和IgG4，試劑盒為上海康朗生物科技有限公司提供。鏡下觀察肝臟組織中陽性細(xì)胞分布并計(jì)數(shù)至少3個(gè)匯管區(qū)的IgG4、IgG陽性漿細(xì)胞數(shù)。

(四) 其他指標(biāo)檢測(cè) 記錄患者一般資料，檢測(cè)自身抗體，包括抗平滑肌抗體(SMA)、抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)和抗肝腎微粒體抗體(LKM)；病原學(xué)檢測(cè)包括巨細(xì)胞病毒、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒抗體、柯薩奇病毒抗體，支原體抗體、衣原體抗體，丙型肝炎病毒抗體、乙型肝炎病毒抗體、人類缺陷病毒抗體(HIV)、梅毒抗體。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 IgG4漿細(xì)胞表達(dá)情況

46例診斷為不明原因肝損傷患者中有18例(39.13%)患者肝組織IgG4染色陽性，IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤數(shù)1.2～18.6個(gè)/高倍視野，28例(60.87%)患者肝組織IgG4染色陰性，見圖1。根據(jù)IgG4染色情況，將患者分為IgG4陽性組(n=18)和IgG4陰性組(n=28)。

圖1 不明原因肝損傷患者IgG4 HE染色情況

二、伴或不伴肝組織IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤的不明原因肝損傷患者的臨床特征比較

IgG4陽性組和IgG4陰性組IgG水平分別為(17.22±6.23)g/L和(12.0±3.26)g/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)兩組比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

三、診斷價(jià)值

IgG4陽性組18例患者中，3例(16.67%)患者重新診斷為IgG4-RD外，包括IgG4-AIH 2例，AIH伴發(fā)的肝損傷2例，其余15例(83.33%)患者仍無法確診。

表1 IgG4陽性組和IgG4陰性組臨床特征比較

討 論

由于遺傳易感因素、免疫耐受失衡因素和環(huán)境因素等的共同作用，臨床上肝損傷患者并不少見，其主要病因是病毒性肝炎，其次還有遺傳代謝性肝病、藥物與中毒性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及非酒精性脂肪性肝病等，但仍有部分肝臟損傷患者病因不明。隨著我國環(huán)境因素和人們生活方式的改變，不明原因的肝損傷成為肝病中的重要一部分，但目前尚缺乏特異診斷方法，導(dǎo)致這部分肝病診斷困難。

IgG4-RD是一組全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病，目前其病因不明，臨床表現(xiàn)為IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，器官組織中大量淋巴漿細(xì)胞歸巢，血清 IgG4水平上升[5]。自身免疫性肝病也是自身免疫性疾病的一種，主要包括原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，同時(shí)常合并肝外其他免疫性疾病，其病因是機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致免疫病理損傷引發(fā)肝臟損傷。研究顯示，檢測(cè)IgG4對(duì)于協(xié)助診斷自身免疫性肝病具有重要價(jià)值。有學(xué)者對(duì)AIH患者IgG4漿細(xì)胞表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤AIH患者具有更強(qiáng)的免疫應(yīng)答及炎性反應(yīng)[6]。本研究結(jié)果顯示，46例診斷為不明原因肝損傷患者中有18例(39.13%)患者肝組織IgG4染色陽性，IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤數(shù)1.2～18.6個(gè)/高倍視野，28例(60.87%)患者肝組織IgG4染色陰性，表明IgG4-RD可能是導(dǎo)致不明原因肝損傷的病因之一。

Umehara等[7]于2012年首次提出了IgG4-RD的病理診斷共識(shí)及分類標(biāo)準(zhǔn)，但目前該診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用還十分有限。IgG4相關(guān)性肝損傷可概括為以下7類[8]：(1)IgG4-AIH；(2)肝臟IgG4相關(guān)性炎性假瘤；(3)IgG4-SC伴發(fā)的肝損傷；(4)自身免疫性胰腺炎伴發(fā)的肝損傷；(5)伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的IgG4-RD的肝損傷；(6)PBC伴有肝臟IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤的肝結(jié)節(jié)性淋巴結(jié)病的肝損傷；(7)以消化系統(tǒng)以外臟器疾病首診的IgG4-RD的肝損傷。本研究中IgG4陽性組18例患者中，3例(16.67%)患者重新診斷為IgG4-RD外，包括IgG4-AIH 2例，AIH伴發(fā)的肝損傷2例，其余15例(83.33%)患者仍無法確診，表明檢測(cè)不明原因肝損傷患者IgG4雖然對(duì)IgG4-RD診斷具有一定價(jià)值，但效果有限。IgG4是否可引起肝功能異常尚不能明確。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤的不明原因肝損傷患者與IgG4陰性漿細(xì)胞浸潤的患者臨床特征多數(shù)相似，只有IgG在IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤患者中更高[9-10]。因此，IgG4是否可與IgG4相關(guān)性肝損傷有關(guān)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

鑒于肝臟活組織檢查為一種有創(chuàng)檢查，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。