李亞飛 韓少靜 郭永澤 韓書香 李淑霞 吉麗 張宏偉 安淑賢

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是近年來引起廣泛關(guān)注的重要臨床問題, 是指由各類化學(xué)藥品、生物制劑、中藥及中成藥、保健品等引起的肝損傷[1]。在我國，DILI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其原因主要有以下幾個(gè)方面：第一，我國是一個(gè)人口基數(shù)龐大的國家，藥物種類、傳統(tǒng)中藥、保健品種類繁多。第二，人們經(jīng)常濫用藥物，且存在監(jiān)管不利現(xiàn)象，因?yàn)樵S多中藥和幾乎所有保健品都可以在沒有處方的情況下獲得，并深受患者喜愛。第三，醫(yī)療工作者和公眾對(duì)藥物安全問題的認(rèn)識(shí)仍然不足[2]。 本文旨在分析DILI的臨床特征及轉(zhuǎn)歸情況,以提高我國DILI的規(guī)范化診治水平，降低DILI導(dǎo)致的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2016至2018年我院收治的103例DILI患者。標(biāo)準(zhǔn)：(一)根據(jù)2015版中國DILI診治指南臨床診斷為各種類型、各種嚴(yán)重程度的DILI患者；(二)RUCAM評(píng)分≥6，或RUCAM評(píng)分介于3～5之間由3位專家共同判定為DILI的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：非藥物引起的肝損傷。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

DILI 的診斷目前仍為排他性診斷，參照《藥物性肝損傷診治指南》[1]推薦的 DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)：(一)肝功能異常前有可疑藥物應(yīng)用史；(二)排除其他肝損傷的原因，如病毒、酒精、免疫等原因。此外，因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中 DILI 臨床診斷的應(yīng)用量表：>8 分為極可能，6～8分為很可能，3～5分為可能，1～2 分為不太可能，≤0 分為可排除。

三、DILI分型標(biāo)準(zhǔn)

2018年歐洲肝病學(xué)會(huì)頒布的DILI診斷及治療指南中明確規(guī)定，DILI的分類應(yīng)根據(jù)首次檢測(cè)到的肝酶升高進(jìn)行R值計(jì)算(r=[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)實(shí)測(cè)值/ALT(ULN)]/[ALP實(shí)測(cè)值/ALP(ULN)]，進(jìn)而區(qū)分出此次的DILI類型[3]。醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(huì)對(duì)DILI的分型標(biāo)準(zhǔn)[4]： (一)肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3ULN(正常值上限)，且R≥5；(二)膽汁淤積型: ALP≥2 ULN，且 R≥2；(三)混合型: ALT≥3 ULN，ALP≥2ULN，且 2

四、預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

(一)治愈: 臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；(二)好轉(zhuǎn): 臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能異常指標(biāo)較治療前下降 50% 以上；(三)無效: 癥狀、體征無改善，肝功能指標(biāo)無明顯改善或加重，其中自動(dòng)出院病例判為無效；(四) 死亡: 住院期間死亡。

五、研究方法

采用回顧性分析方法，利用醫(yī)院病案室檢索及手工檢索，以“藥物性肝炎”“藥物性肝損傷”“中毒性肝病”為關(guān)鍵詞，剔除20例RUCAM評(píng)分<6分，共收集103例患者入院時(shí)、治療中及治療結(jié)束后的一般資料、基礎(chǔ)疾病、可疑藥物、肝臟生化學(xué)指標(biāo)，所有納入研究的患者均進(jìn)行RUCAM評(píng)分及DILI嚴(yán)重程度分級(jí)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

建立 Excel 表格，統(tǒng)計(jì)納入研究患者的性別、年齡分布、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)疾病、致病藥物種類、預(yù)后等，采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比描述, 計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示, 用配對(duì)資料t檢驗(yàn). 以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 DILI患者的一般情況

納入研究的103例患者中男性為42例，女性為61例，男女比為1∶1.5，發(fā)病年齡以50～70歲所占比例最大(43.6%)。發(fā)病年齡最小9歲，最大88歲，中位年齡為55歲，平均為(51.7±15.6)歲。BMI平均為(24.7±3.1)，平均住院日為11.6 d。

二、RUCAM評(píng)分及分類

RUCAM評(píng)分中7分所占比例最大(34.0%)，其次為8分30.0%，6分21.4%，9分6.7%，10分4.8%，11分2.9%。 分類：肝細(xì)胞型共計(jì)86例(83.5%)，其次為膽汁淤積型12例(11.7%)，混合型5例(4.9%)。

三、 DILI臨床表現(xiàn)

以消化道癥狀最常見，如惡心、嘔吐、納差、厭油等，共計(jì)49例(47.57%)，其余依次為：皮膚及鞏膜黃染40例(38.8%)，乏力34例(33.0%)，無癥狀及體征32例(31.1%)，皮膚瘙癢及皮疹10例(9.7%)，發(fā)熱6例(5.8%)。

四、導(dǎo)致DILI基礎(chǔ)疾病及用藥

用藥的基礎(chǔ)疾病前3位分別為：感染16例(15.5%)、腫瘤14例(13.6%)、心腦血管疾病12例(11.7%)；引起肝損傷藥物中前3位分別是：中藥及中成藥27例(26.2%)，化療藥18例(17.5%)，抗微生物用藥16例(15.5%)，具體藥物見表1。

表1 導(dǎo)致DILI的藥物[n/%]

注：抗微生物用藥包括：抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗寄生蟲藥；心腦血管用藥包括：降壓藥、降脂藥、抗凝藥

五、臨床轉(zhuǎn)歸

103例患者一經(jīng)確診, 在病情允許的情況下立即停藥并給予保肝治療，治療前/后肝功能指標(biāo)變化：ALT(U/L):(301.24±29.03)/(75.17±29.92)、AST(U/L):(117.00±22.71)/(53.63±18.05)、ALP(U/L):(109.87±20.13)/(93.03±29.03)、GGT(U/L):(94.65±19.84)/(82.81±11.01)、TBil(μmol/L):(94.76±12.00)/(26.60±14.84)。經(jīng)治療后，肝功能指標(biāo)較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束后好轉(zhuǎn)出院77例(74.8%)，痊愈13例(12.6%)，治療無效(包括自動(dòng)出院4例)12個(gè)(11.7%)，因肝衰竭死亡1例(1%)。

討 論

DILI是臨床不明原因肝損傷的主要原因，是重要的藥源性疾病之一。在美國，DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的10%[6]。 國內(nèi)有報(bào)道，藥物不良反應(yīng)中DILI的報(bào)告率約1.67%～3.38%[7-8]，目前中國報(bào)告的DILI發(fā)病率主要來自醫(yī)院的住院患者或門診患者，對(duì)于一般人群缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)，不能準(zhǔn)確估計(jì)我國一般人群中DILI的發(fā)病率。

本研究103例患者中男女比為1∶1.5，與以往大多數(shù)報(bào)道相同，女性多于男性，美國藥物性肝病網(wǎng)絡(luò)(DILIN)發(fā)現(xiàn)女性DILI患病率較高(59%為女性，41%為男性)，女性易感性增加的潛在原因包括：藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)各方面的差異；激素作用或與免疫調(diào)節(jié)劑或信號(hào)分子的相互作用；免疫系統(tǒng)對(duì)某些藥物的不良反應(yīng)存在差異[9]。發(fā)病年齡以50～70歲所占比例最大(43.6%)，中老年人慢性疾病較多，隨之會(huì)長期服用各種藥物。由于年齡的增長，肝臟體積縮小，血流亦減少，肝臟中與藥物代謝相關(guān)的酶活性也會(huì)降低。由于本身腎臟疾病、年齡的因素使腎臟清除能力下降，使得藥物在肝臟蓄積，這些原因都導(dǎo)致老年人更易發(fā)生DILI。

DILI最常見藥物為中藥及中成藥，往往被認(rèn)為是天然無害的，可以治療各種疾病。而近幾年，許多文獻(xiàn)報(bào)道中藥是導(dǎo)致DILI的首位原因。其化學(xué)成分較復(fù)雜，劑型、配伍較復(fù)雜多變，且患者存在自行購買服用現(xiàn)象，多種因素增加了中藥導(dǎo)致DILI的風(fēng)險(xiǎn)。其次引起DILI的西藥依次為：化療藥、抗微生物用藥、心血管疾病用藥等?；熕幷嫉诙?，有學(xué)者認(rèn)為化療藥主要通過直接損傷肝細(xì)胞、加重肝臟的原有基礎(chǔ)疾病、誘發(fā)病毒性肝炎這三個(gè)途徑引起肝損傷[10]。腫瘤的化療需多個(gè)療程、長期用藥、聯(lián)合用藥，故化療藥出現(xiàn)DILI的比率呈上升趨勢(shì)。

目前臨床上仍無簡易和被廣泛認(rèn)可的診斷 DILI的生化指標(biāo)，常規(guī)的如ALT、AST缺乏敏感度和特異度，在預(yù)測(cè)和早期診斷方面存在局限性。肝穿刺檢查是診斷DILI的重要手段，但礙于其是有創(chuàng)檢查，很難被患者接受，故常發(fā)生誤診、漏診[11]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和肝損傷機(jī)制研究的不斷深入，更多的新型 DILI 生物標(biāo)志物被不斷地發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，如MircoRNA、細(xì)胞角蛋白18(CK-18)、血紅素加氧酶1(HMOX1)、高遷移率族B1(HMGB1)蛋白等成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn) miR-122作為 DILI 的生物標(biāo)志物有較大價(jià)值。Wang 等[12]發(fā)現(xiàn)在DILI中 miR-122水平較對(duì)照組明顯升高，且比 ALT 出現(xiàn)得更早，在肝組織中表達(dá)豐富，外周血中也可以檢測(cè)。miR-122 得到越來越多的認(rèn)可，或可彌補(bǔ) ALT、AST 在肝損傷檢測(cè)靈敏度低等方面的不足。無論何種藥物引起肝損傷，受損傷的肝細(xì)胞在停藥后都有很大的恢復(fù)能力，并且在使用保肝藥物基礎(chǔ)上大多數(shù)預(yù)后良好，少數(shù)可引起急性肝衰竭甚至死亡?？傊?，中藥引起的肝損傷不容忽視，臨床醫(yī)師應(yīng)避免藥物濫用，注意監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)和肝功能，預(yù)防DILI的發(fā)生，尤其是中草藥。