金宏慧 胡晨波 陳曉蓉 陸云飛 馮艷玲

核苷(酸)類(lèi)似物(NA)抗HBV治療能最大限度地長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥、壞死及纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及并發(fā)癥發(fā)生。但在臨床上仍然有一部分患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答后，ALT仍然持續(xù)不能復(fù)常，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)肝病進(jìn)一步進(jìn)展，甚至發(fā)展成肝硬化、肝癌。本研究旨在探討CHB患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答后生化學(xué)不應(yīng)答導(dǎo)致肝病進(jìn)展原因。

資料與方法

一、 病例選擇

40例患者中女性29例，男性11例，平均年齡(55.4±11.0)歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg 陽(yáng)性>6個(gè)月；②抗病毒治療前HBV DNA≥105IU/mL(HBeAg 陽(yáng)性)或≥104IU/mL(HBeAg 陰性)，且ALT≥2正常值上限(ULN)；③經(jīng)NA單用或聯(lián)合治療獲得病毒學(xué)完全應(yīng)答后1月生化學(xué)持續(xù)不應(yīng)答。④NA 治療至 HBV DNA 低于檢測(cè)下限(<15 IU/mL)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血傾向；②大量腹水；③血友?。虎苡覀?cè)腹腔或右側(cè)膈下感染；⑤化膿性膽管炎；⑥肝周?chē)撔愿腥?；⑦肝包蟲(chóng)病；⑧肝血管瘤；⑨肝外梗阻性黃疸；⑩病態(tài)肥胖。本臨床研究遵循《赫爾辛基宣言》(2000年版)和中國(guó)有關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)。方案經(jīng)南華醫(yī)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)后執(zhí)行。

二、檢測(cè)方法

血清生化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)試劑盒為上海執(zhí)誠(chéng)生物科技股份有限公司產(chǎn)品，血常規(guī)檢測(cè)試劑盒由濟(jì)南希森美康醫(yī)用電子有限公司生產(chǎn)，HBVM、HBV DNA檢測(cè)試劑盒由羅氏公司生產(chǎn)，HBV DNA<15 IU/mL。以上均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)規(guī)定進(jìn)行測(cè)定。肝臟彈性硬度值測(cè)定采用瞬時(shí)彈性記錄儀(Fibroscan),檢測(cè)方法參照法國(guó)Echosens公司Fibroscan用戶(hù)手冊(cè)。

三、肝臟組織學(xué)檢查

肝組織標(biāo)本連續(xù)切片，蘇木素一伊紅(HE)和網(wǎng)狀纖維染色。經(jīng)2位或以上病理醫(yī)師進(jìn)行讀片診斷。標(biāo)本由上海公共衛(wèi)生臨床中心病理室進(jìn)行炎癥分級(jí)(G)和纖維化分級(jí)分期(S)，病理分級(jí)、分期及病理分度參照2000年《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由復(fù)旦大學(xué)病理教研室會(huì)診復(fù)讀片。

五、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、患者肝組織病理結(jié)果

40例患者中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH))14例，自身免疫性肝炎(AIH)9例，藥物性肝炎(DILI)7例，原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)3例，非特異性炎癥5例，血色病1例，淀粉樣變1例。

二、患者ALT、AKP、r-GT、肝臟彈性指標(biāo)治療前后比較

經(jīng)過(guò)改善生活方式，調(diào)節(jié)免疫，避免肝損藥物使用，結(jié)合保肝等治療，ALT、AKP、r-GT、肝臟彈性硬度值指標(biāo)水平均顯著下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

討 論

NA抗HBV治療一般來(lái)說(shuō)，在病毒學(xué)應(yīng)答后1～2個(gè)月ALT就會(huì)恢復(fù)正常即獲得生化學(xué)應(yīng)答。但在臨床上仍然有一部分患者在獲得病毒學(xué)應(yīng)答后，ALT仍然持續(xù)不能復(fù)常，這些患者往往最后發(fā)展成肝硬化、肝癌。因此對(duì)于這部分患者應(yīng)盡早探明生化學(xué)持續(xù)不應(yīng)答原因，以便指導(dǎo)治療。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，40例患者中有14例為NASH占35.0%，低于劉淑娥等[1]報(bào)道的69.23%，高于施軍平等[2]報(bào)道的26.9%。鄭黎黎等[3]研究認(rèn)為，HBV可能通過(guò)HBX誘導(dǎo)LXR a (肝x受體)和FAS表達(dá)上調(diào)，參與HBV相關(guān)肝細(xì)胞脂肪變。HBX蛋白增強(qiáng)了LXR a的轉(zhuǎn)錄活性，在LXR a靶基因啟動(dòng)子上形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，啟動(dòng)該基因轉(zhuǎn)錄，使SREBp-1和FAS表達(dá)上調(diào)，從而增加脂肪酸和三酰甘油合成[4]。因此，生化學(xué)持續(xù)不應(yīng)答可能與HBV X蛋白(HBX)在肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝的作用有關(guān)。

本研究中，AIH 9例，PBC 3例。可能機(jī)制是HBV感染后通過(guò)宿主的免疫應(yīng)答引起肝細(xì)胞損傷和破壞，尤其是細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)可通過(guò)多種途徑損害免疫系統(tǒng)，破壞機(jī)體的免疫耐受性，誘發(fā)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，從而加重肝損傷，使病情遷延不愈。徐振華等[5]研究發(fā)現(xiàn)，CHB組的自身抗體總檢出率為26.5%，各型抗體均有檢出，自身抗體檢出的多樣性提示CHB的病理進(jìn)程中可能存在復(fù)雜的自身免疫過(guò)程。王江濱等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CHB時(shí)可出現(xiàn)抗核抗體(ANA)和抗平滑肌抗體(anti-SMA)等多種非特異性自身抗體，且與肝功能損害的程度有關(guān)，提示自身免疫反應(yīng)可能參與CHB患者肝細(xì)胞損傷。

表1 40例患者ALT、AKP、γ-GT、肝臟彈性指標(biāo)治療前后比較(±s)

本研究病理檢查結(jié)果最常見(jiàn)為NASH、其次為AIH和PBC，藥物性肝炎、非特異性炎癥、血色病、淀粉樣變等。

臨床工作中發(fā)現(xiàn)，合并NASH的CHB患者在抗病毒治療過(guò)程中ALT復(fù)常率不佳，合并脂肪肝可能影響干擾素和拉米夫定的抗病毒療效[7]。CHB合并脂肪肝后，兩種肝臟損害因素疊加，可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌發(fā)生率進(jìn)一步上升[8-10]。此外，CHB合并其他肝病不僅影響抗病毒療效也還會(huì)導(dǎo)致肝病進(jìn)一步進(jìn)展，故在長(zhǎng)期規(guī)范抗病毒治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答但生化學(xué)持續(xù)不應(yīng)答患者需考慮是否合并其他肝病，根據(jù)具體病因及時(shí)采取最佳治療方案，阻止肝病進(jìn)一步進(jìn)展。本研究40例患者除1例血色病、1例淀粉樣變外，14例NASH患者通過(guò)控制體重、科學(xué)鍛煉及飲食同時(shí)保肝藥物治療，7例DILI患者停用一切可疑藥物同時(shí)保肝藥物治療，9例AIH、3例PBC患者通過(guò)免疫調(diào)節(jié)等治療，5例非特異性炎癥保肝治療，3月后復(fù)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生化學(xué)、肝臟彈性硬度測(cè)定指標(biāo)有顯著好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對(duì)于NA抗HBV獲得病毒學(xué)應(yīng)答后ALT持續(xù)不能復(fù)常者應(yīng)探明是否合并其他導(dǎo)致肝病進(jìn)展的病因，以便盡早給予必要的臨床干預(yù)。本研究不足之處是病例數(shù)少，需大樣本進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。