鄭亞麗，張鵬，傅正闖，俞鍇，任建娟

(浙江蕭山醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，杭州 311200)

兒童青少年躁狂癥的提出由來(lái)已久，但直到近20年該疾病的診斷和治療才受到關(guān)注[1]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童期或青少年期起病的躁狂癥患者，如得不到及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作、慢性化，更容易在成年期出現(xiàn)人格改變和社會(huì)功能受損[2-3]。傳統(tǒng)心境穩(wěn)定藥由于各種不良反應(yīng)影響治療的依從性，因此尋找新的藥物治療兒童青少年躁狂癥很有意義[4]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)兒童青少年躁狂癥的研究相對(duì)匱乏，抗癲藥物托吡酯是一種新型的心境穩(wěn)定藥[5]，其治療成人躁狂發(fā)作療效與和傳統(tǒng)心境穩(wěn)定藥相當(dāng)[6]。2015年3月—2018年3月，筆者觀察了托吡酯治療兒童青少年躁狂發(fā)作的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 按前瞻性、平行對(duì)照、隨機(jī)、開放、單中心臨床研究方法設(shè)計(jì)。選取我院收治的兒童和青少年首次躁狂發(fā)作患兒97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合首次躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)《國(guó)際疾病分類》第10次修訂本(International Classification of Disease 10th Revision，ICD-10)，由主治醫(yī)師以上醫(yī)生確診；②楊氏躁狂評(píng)定量表(Young manic rating scale，YMRS) ≥20分；③入組前未曾服用抗精神病藥物、心境穩(wěn)定藥、抗抑郁藥等精神藥物；④年齡6～17歲，男女不限；⑤漢族；⑥患者監(jiān)護(hù)人同意患者參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ICD-10其他精神障礙；②合并嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾病(包括心腦血管疾病及肝腎等重大疾病史)。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)托吡酯和(或)丙戊酸鈉緩釋片出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；②聯(lián)用本研究不允許的藥物；③出現(xiàn)重性抑郁發(fā)作。共有97例患者入組，脫落19例(脫落率為19.59%)。其中完成研究的治療組40例，脫落9例(18.37%)，完成研究的對(duì)照組38例，脫落10例(脫落率20.83%)。治療組中男23例，女17例，年齡8～17歲，平均(12.90±2.99)歲，受教育年限2～12年，平均(7.80±2.69)年，病程30～50 d，平均(39.03±6.23) d；對(duì)照組中男24例，女14例，年齡10～17歲，平均(13.32±2.14)歲，受教育年限4～12年，平均(8.21±2.51)年，病程30～45 d，平均(37.79±4.19) d。兩組患者在年齡、性別、教育水平、平均病程等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2治療方法 治療組給予托吡酯(西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg)，起始劑量0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，根據(jù)病情及耐受性調(diào)整劑量為100～400 mg·d-1，bid，治療12周，平均劑量(211.25±67.21) mg·d-1。對(duì)照組給予丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲安萬(wàn)特制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19150020，規(guī)格：0.50 g)，起始劑量10～15 mg·kg-1·d-1，每周增加15～30 mg·kg-1·d-1，根據(jù)病情及耐受性調(diào)整劑量為1000～2000 mg·d-1，bid，po，治療12周，平均劑量(1171.05±240.39) mg·d-1。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重睡眠障礙，可短期使用苯二氮類藥物如勞拉西泮1 mg、阿普唑侖片0.4～0.8 mg改善睡眠。2組患者均治療12周。

1.3觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后2，4，8和12周檢查血壓、脈搏、呼吸、體質(zhì)量，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能和心電圖。由臨床醫(yī)師對(duì)患者治療前及治療后2，4，8，12周末進(jìn)行YMRS、臨床總體印象量表(clinical global impression,CGI)和治療不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptom scale，TESS)評(píng)分并記錄在冊(cè)。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①療效評(píng)定，YMRS減分率=[(基線YMRS總分-治療后YMRS總分)/ 基線YMRS總分]×100%。療效標(biāo)準(zhǔn)，有效：YMRS減分率≥50%，無(wú)效：減分率<50%。②不良反應(yīng)評(píng)定，TESS量表評(píng)分≥2分視為不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率(%)=(不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組療效 治療組和對(duì)照組有效率分別為80.00%和78.95%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后YMRS評(píng)分比較 與治療前YMRS評(píng)分比較，兩組患者治療后第2，4，8，12周末YMRS評(píng)分均下降(均P<0.05)；兩組YMRS評(píng)分治療后第2，4，8，12周末比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后臨床有效情況比較

表2 兩組患者治療前后YMRS量表評(píng)分比較

組別例數(shù)基線第2周第4周第8周第12周對(duì)照組3829.66±5.6415.84±6.95?112.89±7.58?19.34±6.31?18.16±6.09?1治療組4031.03±5.5116.45±7.59?113.30±7.78?19.60±6.65?17.98±6.07?1

與本組基線時(shí)比較，*1P<0.05

Compared with baseline of the same group，*1P<0.05

2.3兩組治療前后體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)比較 兩組患者治療前的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療12周末，治療組患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)均下降，與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者的體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)比較

組別與時(shí)間例數(shù)體質(zhì)量/kg體質(zhì)量指數(shù)/[kg·(m2)-1]對(duì)照組38 治療前47.61±12.2518.75±1.03 治療12周50.97±11.98?120.86±0.92?1治療組40 治療前45.43±13.4618.80±1.12 治療12周42.70±12.21?1?216.81±1.08?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組相同時(shí)間比較，*2P<0.05

Compared with the same group before treatment,*1P<0.05；compared with control group at same time,*2P<0.05

2.4兩組患者用藥安全性比較 用藥期間，治療組嗜睡、肝功能改變(轉(zhuǎn)氨酶升高)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

3 討論

躁狂癥是精神科發(fā)病率較高的一種疾病。流行病學(xué)及臨床研究表明，躁狂癥的高峰期多見于青少年，在兒童中也時(shí)有發(fā)生[7]。與成人比較，兒童青少年躁狂發(fā)作的癥狀復(fù)雜且不典型，更多的表現(xiàn)為性格改變、品行障礙、抽動(dòng)和強(qiáng)迫癥狀等[8]。兒童或青少年躁狂發(fā)作更易慢性化，臨床治愈率、有效率更低，復(fù)發(fā)率更高，遠(yuǎn)期預(yù)后與成人接近或更差[3]。目前常采用丙戊酸鈉、鋰鹽和非典型抗精神病藥物治療兒童和青少年情感性精神障礙[9]。但仍有50%或更多的患者對(duì)上述藥物治療效果不理想[10-11]。丙戊酸鈉作為非精神病性急性躁狂發(fā)作的首選藥物，可顯著抑制患者躁狂癥狀[6]。但因其容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)而影響藥物治療的依從性，此外，一些典型躁狂發(fā)作的患者對(duì)丙戊酸鈉不夠敏感，影響該藥的總體療效[12]。托吡酯是一種新型的廣譜抗癲藥，早期研究顯示托吡酯可作為心境穩(wěn)定劑，用于急性躁狂癥的治療[13-15]。托吡酯常用于兒童青少年癲的治療[16]，在兒童及青少年急性躁狂癥方面應(yīng)用甚少。

本研究對(duì)兒童青少年首次躁狂發(fā)作分別采用托吡酯與丙戊酸鈉緩釋片治療。經(jīng)過12周的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托吡酯和丙戊酸鈉緩釋片有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩者均能有效治療兒童青少年躁狂發(fā)作。托吡酯和丙戊酸鈉緩釋片一樣，在治療第2周末YMRS評(píng)分即顯著降低，說明兩種藥物在第2周時(shí)就明顯起效，臨床癥狀在早期得到改善。托吡酯治療躁狂癥的作用機(jī)制尚不完全清楚，目前一致認(rèn)為與以下幾點(diǎn)有關(guān)[17-18]：① 通過阻斷電壓依賴型Na+通道，限制神經(jīng)沖動(dòng)的持續(xù)發(fā)放；②作用于氨基丁酸受體，通過引導(dǎo)氯離子內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元，提高抑制性神經(jīng)元γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)活性，增強(qiáng)氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。③作用于谷氨酸受體亞型進(jìn)而阻斷谷氨酸的神經(jīng)介導(dǎo)作用，而對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體亞型活性無(wú)明顯影響，同時(shí)能抑制某些碳酸酐酶的同工酶。

托吡酯治療12周后，患者體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)均有一定程度下降，而丙戊酸鈉緩釋片組的體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)上升，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與之前的研究結(jié)果相一致[19-22]。亦有研究顯示，托吡酯對(duì)丙戊酸鈉或某些非典型抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加有減輕體質(zhì)量的作用，同時(shí)對(duì)患者的血糖和血壓也有控制作用[22-24]。在治療過程中，托吡酯的不良反應(yīng)主要有頭昏、頭痛、嗜睡、惡心嘔吐、厭食、共濟(jì)失調(diào)、心電圖改變，這與大多數(shù)報(bào)道一致。而托吡酯嗜睡、肝功能改變發(fā)生率遠(yuǎn)低于丙戊酸鈉緩釋片(P<0.05)。說明托吡酯安全性更高，不過由于樣本量及隨訪時(shí)間的問題，其遠(yuǎn)期安全性仍待觀察。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

綜上所述，托吡酯治療兒童和青少年急性躁狂發(fā)作的療效與丙戊酸鈉緩釋片相當(dāng)，能夠明顯降低患者YMRS評(píng)分，并且不良反應(yīng)發(fā)生率低，且有減輕體質(zhì)量的作用，值得在臨床推廣應(yīng)用。