何興宇，邊朋，張怡

(冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院北院區(qū)新生兒科，邯鄲 056201)

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)是一種主要是由腎臟和肝臟分泌的活性糖蛋白，可以通過與紅細胞上特異性EPO受體結(jié)合，從而促進紅細胞增殖、分化、成熟[1-2]。重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)具有促進紅系造血祖細胞的分化、促進紅細胞生成的作用，還是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可改善由多種原因所導(dǎo)致的腦損傷，可改善腦損傷導(dǎo)致的認知學(xué)習(xí)損害、神經(jīng)行為發(fā)育障礙[3]。對于臨床早產(chǎn)兒貧血情況以往通常多采用補充鐵劑治療，但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，rh-EPO已成為治療新生兒貧血的新方法。目前國內(nèi)外研究中rh-EPO對于外周血單核細胞IL-17和IL-23的表達影響的研究較少，因此，2015年7月—2017年9月本研究通過對rh-EPO治療后的患兒的外周血單核細胞IL-17和IL-23表達的變化，來探究其關(guān)聯(lián)性，報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡<37周；出生體質(zhì)量1000～2000 g；頭圍<33 cm；頭顱B超檢查有腦損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性心臟??；感染性疾病；研究前使用過rh-EPO治療；不符合早產(chǎn)兒診斷標(biāo)準(zhǔn)。選取我院收治的早產(chǎn)兒64例作為研究對象。所有患兒均符合《實用新生兒學(xué)》[4]中早產(chǎn)兒貧血診斷指標(biāo)：生后 2 周內(nèi)，末梢血血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≤145 g·L-1；生后 2 周至 1 個月，末梢血Hb<110 g·L-1;出生 1 個月后，末梢血Hb<90 g·L-1。其中男41例，女23例；胎齡28～35周，平均(31.2±2.3)周；體質(zhì)量1510～1913 g，平均為(1732±180) g。將64例患兒簡單隨機分配為治療組與對照組，每組32例。兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意。

1.2治療方法 兩組患兒均給予常規(guī)治療，常規(guī)治療包括維持水、電解質(zhì)酸堿平衡，維持溫度、呼吸和營養(yǎng)支持，并在出生后2～3 d給予腦活素2 mL·d-1，10 d為一個療程。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，于出生后第10天開始服用琥珀酸亞鐵(四川奧邦藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083003)，根據(jù)元素鐵6 mg·kg-1·d-1計算，并口服維生素C(四川衣科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51020297)0.2 g·d-1、維生素E(華潤雙鶴藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11022348)25 mg·d-1。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上皮下注射rh-EPO(沈陽三生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字201112186S)500 U·kg-1，每周3次。兩組患兒治療時間均為5周。

1.3觀察指標(biāo) 新生兒神經(jīng)行為評定[5](neonatal neurobehavioral assessment，NBNA)：NBNA評分表共20個項目，每項最高2分，最低0分，總分為40分，當(dāng)評分<35分時，提示新生兒有腦損傷。共分為5個部分，①行為能力，②被動肌張力，③主動肌張力，④原始反射，⑤一般估價。

Gesell發(fā)育量表[6]：評分包括粗大運動、精細運動、適應(yīng)性行為、語言、個人社會性行為五項。

Apgar量表[7]：評分包括肌張力、脈搏、皺眉動作、外貌、呼吸五項，滿10分為正常新生兒，小于7分考慮新生兒有輕度窒息，小于4分考慮患有重度窒息。

外周血IL-17、IL-23含量的檢測：治療前與治療后4周抽取患兒空腹靜脈血2 mL，置于抗凝管中，離心取上層清液，采用RT-PCR檢測所有患者治療前后外周單核細胞IL-17 mRNA和IL-23 mRNA相對表達量。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0版軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒一般資料的對比 兩組患兒一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，研究具有可比性。見表1。

2.2兩組患兒治療前、治療后4周神經(jīng)行為發(fā)育情況比較 治療組與對照組在治療前NBNA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療組與對照組治療后4周均比治療前NBNA評分高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組治療后4周NBNA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患兒治療后12周Gesell發(fā)育量表比較 兩組患兒治療后4個月Gesell評定顯示，治療組粗大運動、精細運動、適應(yīng)性行為、語言、個人—社會性行為得分均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患兒治療前、治療后4周IL-17 mRNA和IL-23 mRNA相對表達量的比較 兩組患兒治療前IL-17 mRNA和IL-23 mRNA相對表達量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后4周治療組與對照組前IL-17 mRNA和IL-23 mRNA相對表達量均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組治療后4周IL-17 mRNA和IL-23 mRNA相對表達量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

3.1我國早產(chǎn)兒情況及早產(chǎn)兒貧血的治療措施 早產(chǎn)兒是指胎齡小于37周的活產(chǎn)嬰兒，其出生體質(zhì)量大部分<2500 g，頭圍<33 cm。我國早產(chǎn)兒的發(fā)生率為9.9%，病死率為12.7%～20.8%，新生兒早產(chǎn)已發(fā)展成為我國新生兒死亡最主要原因。貧血是早產(chǎn)兒出生后最常見的并發(fā)癥之一，貧血的發(fā)生率隨著早產(chǎn)兒胎齡的減小而逐漸升高，胎齡越小，出現(xiàn)貧血的概率越高[8]。貧血會對早產(chǎn)兒生長發(fā)育造成巨大的影響，長時間貧血會使早產(chǎn)兒大腦缺血缺氧，從而導(dǎo)致腦損傷。目前臨床上的治療方法主要是以促紅細胞生成素及鐵劑類藥物的使用為主[9]。早產(chǎn)兒EPO水平低是造成貧血的主要原因，臨床上使用rh-EPO能有效解決早產(chǎn)兒的貧血情況。

表1 兩組患兒一般資料比較

Tab.1Comparisonofgeneraldatabetweentwogroupsofinfants

組別性別男女出生體質(zhì)量/g胎齡/周Apgar評分1 min5 min對照組21111670.4±127.833.1±1.57.4±1.48.5±1.1治療組20121641.2±125.432.4±1.47.4±1.38.5±1.0

表2 治療前后兩組患兒NBNA評分比較

Tab.2ComparisonofNBNAscoresbetweentwogroupsofinfantsbeforeandaftertreatment

分，

與對照組比較，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

表3 兩組患兒治療后12周Gesell發(fā)育量表評分比較

Tab.3ComparisonofGeselldevelopmentscalebetweentwogroupsofinfantsat12weeksaftertreatment

分，

表4 兩組患兒外周血IL-17和IL-23相對表達量比較

Tab.4ComparisonofIL-17andIL-23relativeexpressioninperipheralbloodbetweentwogroupsofinfants

組別與時間IL-17IL-23對照組 治療前0.5±0.10.4±0.1 治療后4周0.4±0.10.2±0.11治療組 治療前0.5±0.10.4±0.1 治療后4周0.2±0.1?10.1±0.1?1

與對照組比較，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

3.2rh-EPO對早產(chǎn)貧血患兒神經(jīng)行為發(fā)育的影響 近年來，大量研究顯示，EPO不僅可以用于治療早產(chǎn)兒貧血，而且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)保護的作用[10-12]。董海鵬等[13]通過對胎齡<34周，出生體質(zhì)量<2500 g的腦損傷早產(chǎn)兒194例研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒血清EPO水平越低，腦損傷的發(fā)生率越高，EPO對神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護作用，但EPO對神經(jīng)系統(tǒng)保護作用的具體機制尚未明確。本研究結(jié)果顯示，rh-EPO治療后患兒NBNA評分要高于未經(jīng)rh-EPO治療的患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這說明rh-EPO的使用有助于患兒神經(jīng)行為發(fā)育，對患兒腦損傷有一定的保護作用。在本研究中，兩組患兒在治療后12周Gesell量表評分顯示，治療組粗大運動、精細運動、適應(yīng)性行為、語言、個人-社會性行為得分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這表明了rh-EPO對缺血缺氧所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷有一定的修復(fù)作用，可改善神經(jīng)元功能[14～16]。有研究發(fā)現(xiàn)，新生小白鼠經(jīng)過多次使用EPO可改善缺血缺氧后的神經(jīng)發(fā)育問題，預(yù)防因缺血缺氧腦損傷所引起的多巴胺通路神經(jīng)元消耗[17]。相關(guān)研究認為，EPO可通過減輕腦水腫程度、促進血管再生等發(fā)揮保護神經(jīng)的作用[18]。

綜上所述，rh-EPO有助于貧血早產(chǎn)兒神經(jīng)行為的發(fā)育，對腦損傷有一定的保護作用，可降低IL-17，IL-23促炎細胞因子的表達。