郭毅飛，李雪鋒，李敏，曾玉琴，蔡俊瑋

作者單位：十堰市太和醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院）內(nèi)分泌風(fēng)濕科，湖北 十堰 442000

2型糖尿?。═2DM）是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，是心腦血管疾病常見的危險(xiǎn)因素之一［1］。目前認(rèn)為T2DM的發(fā)生與機(jī)體代謝異常、炎癥反應(yīng)等生理病理過程有密切的關(guān)系［2］。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）是一種近年來被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在對(duì)其研究的過程中，發(fā)現(xiàn)該因子與2型糖尿病和代謝綜合征的關(guān)系密切［3］。為此，本研究將通過檢測(cè)外周血FABP4的水平，旨在探討FABP4與胰島素抵抗的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1—12月十堰市太和醫(yī)院60例2型糖尿病病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人按照中國2型糖尿病防治指南（2013年版）的被確診［4］；②病人均行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）可知FBG≥7.0 mmol/L；③均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①I型糖尿??；②合并心、肝、腎及甲狀腺功能異常的病人；③合并糖尿病急性并發(fā)癥病人；④妊娠期或哺乳期女性；⑤長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的病人；⑥合并免疫功能紊亂、全身性感染或代謝功能紊亂的病人。另選取十堰市太和醫(yī)院60例健康體檢者為對(duì)照組，受試者經(jīng)OGTT試驗(yàn)可知空腹血糖水平（FBG）＜7.0 mmol/L。所有受試者入組前均簽署知情同意書，愿意配合研究。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1采集臨床指標(biāo) 對(duì)所有入組受試者的體質(zhì)量、身高進(jìn)行測(cè)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＝體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），記錄各組年齡、家族病史等情況。對(duì)所有入組受試者進(jìn)行安靜狀態(tài)下的血壓測(cè)量，包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP），取三次測(cè)量的平均值。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定 對(duì)入組受試者進(jìn)行OGTT檢查，采集病人的空腹靜脈血進(jìn)行FBG的測(cè)定，并對(duì)空腹胰島素（FINS）及C肽的值進(jìn)行測(cè)定，利用公式計(jì)算胰島抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β），公式如下：

1.2.3外周血FABP4測(cè)定 采用ELISA法測(cè)定外周血FABP4水平，試劑盒分別由齊一生物科技（上海）有限公司（批號(hào)20160843），上?？道噬锟萍加邢薰荆ㄅ?hào)2016912）和上海潤(rùn)裕生物科技有限公司（批號(hào)20161024）提供，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.2.4觀察指標(biāo) 對(duì)兩組一般情況和臨床指標(biāo)進(jìn)行比較。

按照HOMA-IR是否大于等于2.80為標(biāo)準(zhǔn)［5］，將人群分為有無胰島素抵抗兩個(gè)組，將一般情況中的各項(xiàng)指標(biāo)是否為胰島素抵抗的影響因素進(jìn)行單因素分析和多因素分析。計(jì)算多因素分析中陽性結(jié)果指標(biāo)對(duì)于有無胰島素抵抗的診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料比較以±s表示，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組計(jì)數(shù)資料比較則采用χ2檢驗(yàn)；利用logistic多因素回歸分析篩選獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，利用ROC曲線對(duì)診斷價(jià)值指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況和臨床指標(biāo)的比較結(jié)果T2DM組病人BMI、腰臀比顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），T2DM病人血清FABP4、FBG、FINS、C肽、HOMA-IR水平高于對(duì)照組（P＜0.05），而HOMA-β水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.2 胰島素抵抗的影響因素分析——單因素分析所有受試者中共有67例為胰島素抵抗（T2DM組60例，對(duì)照組7例），53例為非胰島素抵抗，單因素分析結(jié)果顯示，腰臀比是否低于0.8，F(xiàn)BG是否高于6 mmol/L，F(xiàn)INS是否高于2.5 mU/L，C肽是否高于1.5 ng/mL，HOMA-β是否低于110，F(xiàn)ABP4是否高于30 ng/L可能與受試者是否為胰島素抵抗有關(guān)（P＜0.05），具體如表2所示。

2.3 胰島素抵抗的影響因素的logisitc多因素回歸分析以受試者是否存在胰島素抵抗為因變量（賦值1＝是，0＝否），對(duì)單因素分析中結(jié)果為陽性的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，賦值如下：腰臀比是否低于0.8（0＝否，1＝是），F(xiàn)BG是否高于6 mmol/L（0＝否，1＝是），F(xiàn)INS是否高于2.5 mU/L（0＝否，1＝是），C肽是否高于1.5 ng/mL（0＝否，1＝是），HOMA-β是否低于110（0＝否，1＝是），F(xiàn)ABP4是否高于30 ng/L（0＝否，1＝是），變量納入方法為“進(jìn)入”，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG高于6 mmol/L，C肽高于1.5 ng/mL，F(xiàn)ABP4高于30 ng/L是導(dǎo)致受試者出現(xiàn)胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而腰臀比低于0.8，F(xiàn)INS高于2.5 mU/L，HOMA-β低于110尚不能認(rèn)為是導(dǎo)致受試者出現(xiàn)胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具體如表3所示。

表1 2型糖尿病60例和健康體檢者60例的一般資料及相關(guān)臨床指標(biāo)比較

表2 2型糖尿病60例和健康體檢者60例的各項(xiàng)指標(biāo)是否為胰島素抵抗的影響因素的單因素分析結(jié)果

表3 2型糖尿病60例和健康體檢者60例胰島素抵抗影響因素的logisitc多因素回歸分析

2.4 計(jì)算多因素分析中陽性結(jié)果指標(biāo)對(duì)于有無胰島素抵抗的診斷價(jià)值以HOMA-IR是否大于等于2.80為“金標(biāo)準(zhǔn)”，利用FBG、C肽和FABP4三個(gè)指標(biāo)對(duì)120例受試者進(jìn)行有無胰島素抵抗的診斷價(jià)值分析。結(jié)果顯示：三個(gè)指標(biāo)診斷的正確指數(shù)分別為0.343，0.310，0.221。具體如表4，圖1所示。

表4 FBG、C肽和FABP4三個(gè)指標(biāo)對(duì)2型糖尿病60例和健康體檢者60例胰島素抵抗的診斷價(jià)值

圖1 利用FBG，C肽和FABP4三個(gè)指標(biāo)對(duì)2型糖尿病60例和健康體檢者60例胰島素抵抗的診斷ROC曲線圖

3 討論

胰島素抵抗是指胰島素作用靶器官導(dǎo)致胰島素敏感性下降，它不僅是T2DM發(fā)病基礎(chǔ)，同時(shí)也是多種代謝疾病發(fā)生的共病基礎(chǔ)［4］。近些年來有研究表明［6］，細(xì)胞因子（如炎性因子）在T2DM病人產(chǎn)生胰島素抵抗的過程中，發(fā)揮了重要的作用，甚至直接參與胰島素抵抗的進(jìn)展。

FABP4屬于脂肪酸結(jié)合蛋白，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，該因子和花生四烯酸等不飽和脂肪酸的親和力很高，在人體內(nèi)直接參與脂肪酸的代謝過程，而且證據(jù)表明該因子在糖類的代謝中也起到重要的作用，并與炎癥反應(yīng)有關(guān)聯(lián)［7］。在近些年來的報(bào)道中，出現(xiàn)了越來越多的關(guān)于FABP4與糖尿病發(fā)生發(fā)展之間關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)［8-9］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［10］證明，敲除FABP4基因的小鼠，其胰島素的敏感性顯著增高，并且在血糖，胰島素濃度和胰島β細(xì)胞功能方面，都出現(xiàn)了不同程度的改善，在為小鼠模型服用FABP4后，其胰島素的敏感性就會(huì)出現(xiàn)明顯的下降，而血糖濃度也明顯增高。Zhang等［11］研究結(jié)果表明，F(xiàn)ABP4的水平與FBG、FINS、HOMA-IR的水平之間，呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示T2DM組的病人，其FABP4的水平比對(duì)照組有顯著升高，logistic回歸分析，結(jié)果顯示FABP4是導(dǎo)致T2DM病人出現(xiàn)胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，上述結(jié)果提示為體內(nèi)FABP4水平的升高與病人胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。

FABP4的相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為（15～16）×103，包含126到134個(gè)氨基酸序列，其分子機(jī)構(gòu)中包括α螺旋和β折疊結(jié)構(gòu)，形成了特殊的開口結(jié)構(gòu)，加之其較小的分子質(zhì)量，使其容易與脂肪酸產(chǎn)生高度的親和力。FABP4是細(xì)胞內(nèi)重要的脂肪酸載體蛋白，在人體內(nèi)廣泛的參與脂肪酸的吸收，轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程，現(xiàn)已證實(shí)，F(xiàn)ABP4參與胰島素抵抗的機(jī)制，主要是通過調(diào)節(jié)脂類代謝實(shí)現(xiàn)的，在FABP4與脂肪酸結(jié)合之后，一方面限制了脂肪分子的移動(dòng)，另外一方面也增加了脂肪酸的可溶性，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體或者過氧化物酶體，在FABP4體內(nèi)濃度升高的情況下，可以對(duì)短鏈脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的聚集產(chǎn)生影響，使Akt磷酸化程度降低，導(dǎo)致肌肉及其他組織中葡萄糖氧化水平下降，使葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)的過程發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生［12-13］。

從本研究結(jié)果可以看出，F(xiàn)BG、C肽和FABP4三個(gè)指標(biāo)成為了受試者是否出現(xiàn)胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且利用三個(gè)指標(biāo)對(duì)納入研究的人群進(jìn)行診斷，其獲得的診斷價(jià)值幾乎一致，提示以這三種指標(biāo)進(jìn)行胰島素抵抗的診斷可能擁有著良好的發(fā)展前景，而且也說明了FABP4作為一個(gè)新興的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其實(shí)用性與另外兩個(gè)指標(biāo)不相上下，三種指標(biāo)均為診斷靈敏度不高，但是特異度很理想，這非常符合對(duì)疾病進(jìn)行診斷的需要。可以預(yù)見如果進(jìn)行大規(guī)模的人群研究，對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行深入的探討，可能開發(fā)出新型的人體胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，比如制作三種指標(biāo)進(jìn)行并聯(lián)診斷的試劑盒等等，可以提高診斷的靈敏度。

綜上所述，血清FABP4水平與胰島素抵抗有密切的關(guān)系。但本研究系橫斷面小樣本的觀察，不能對(duì)FABP4基因在代謝綜合征發(fā)生發(fā)展過程中所起作用在全部因素中所占的比例進(jìn)行分析評(píng)估，也難以就FABP4基因如何對(duì)糖尿病的發(fā)生發(fā)展起到作用進(jìn)行闡明，有待今后進(jìn)一步深入研究。