韓亞坤 劉民強(qiáng) 余德慧 胡菽君

[摘要]目的 探討頸淋巴結(jié)核對(duì)羅庫(kù)溴銨按體表面積給藥肌松效應(yīng)的影響。方法 選取2017年5～10月于我院行全麻下頸部腫物切除手術(shù)40例患者作為研究對(duì)象，按照疾病類型將其分為結(jié)核病組（T組）與非結(jié)核病組（NT組），每組各20例。全麻誘導(dǎo)時(shí)按體表面積計(jì)算給予2倍ED95羅庫(kù)溴銨，待拇內(nèi)收肌四個(gè)成串刺激（TOF）第4個(gè)肌顫搐與第1個(gè)肌顫搐的比值（T4/T1，TOFr）降至0%時(shí)行氣管插管。記錄兩組患者的氣管插管條件、起效時(shí)間、臨床作用時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)及藥理作用時(shí)間。結(jié)果 兩組患者的氣管插管條件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的起效時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)及藥理作用時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;T組患者的羅庫(kù)溴銨臨床作用時(shí)間為（24.0±4.6）min，明顯短于NT組的（28.0±3.6）min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 頸淋巴結(jié)核患者羅庫(kù)溴銨按體表面積給藥的臨床作用時(shí)間較非結(jié)核患者短，圍術(shù)期追加用藥的間隔時(shí)間宜適當(dāng)縮短。

[關(guān)鍵詞]頸淋巴結(jié)核;羅庫(kù)溴銨;體表面積;藥效學(xué)

[中圖分類號(hào)] R969.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）3（b）-0144-03

頸淋巴結(jié)核是臨床常見的肺外結(jié)核疾病，對(duì)一般抗結(jié)核治療反應(yīng)較差，常需聯(lián)合手術(shù)治療。羅庫(kù)溴銨為圍術(shù)期常用的中時(shí)效非去極化肌松藥。結(jié)核病患者長(zhǎng)期服用抗結(jié)核藥，可影響包含部分肌松藥在內(nèi)的相關(guān)藥物的藥效學(xué)[1-4]，但經(jīng)長(zhǎng)期抗結(jié)核治療的患者，其羅庫(kù)溴銨的藥效學(xué)是否受影響，目前研究報(bào)道較少。本研究選取于我院行全麻下頸部腫物切除手術(shù)40例患者作為研究對(duì)象，旨在探討頸淋巴結(jié)核患者羅庫(kù)溴銨按體表面積給藥的藥效學(xué)變化，以期為精準(zhǔn)麻醉提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年5～10月于我院行全麻下頸部腫物切除手術(shù)40例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡18～50歲;ASAⅠ或Ⅱ級(jí);其中T組患者術(shù)前均活檢診斷為頸淋巴結(jié)核，無(wú)其他肺內(nèi)外結(jié)核，抗結(jié)核治療方案為每天頓服異煙肼0.5 g，利福平0.6 g，吡嗪酰胺2.0 g，肌注鏈霉素1 g，均服藥1個(gè)月;NT組患者術(shù)前均活檢診斷為頸部脂肪瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器功能不全者;酸堿失衡或水電解質(zhì)及內(nèi)分泌紊亂者;神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)疾病或長(zhǎng)期服用除抗結(jié)核藥外已知可影響神經(jīng)肌肉功能藥物者。按照疾病類型將其分為結(jié)核病組（T組）與非結(jié)核病組（NT組），每組各20例。T組中，男12例，女8例;年齡20～45歲，平均（33.0±7.5）歲;身高1.55～1.75 m，平均（1.6±0.1）m;體重50～75 kg，平均（57.0±8.4）kg;ASA Ⅰ級(jí)16例，ASA Ⅱ級(jí)4例;白蛋白36～50 g/L，平均（44.0±3.7）g/L。NT組中，男10例，女10例;年齡19～46歲，平均（33.0±7.8）歲;身高1.55～1.76 m，平均（1.6±0.1）m;體重50～78 kg，平均（60.0±8.5）kg;ASA Ⅰ級(jí)15例，ASA Ⅱ級(jí)5例;白蛋白35～50 g/L，平均（45.0±4.4）g/L。兩組患者的性別、年齡、身高、體重、ASA分級(jí)及白蛋白等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2麻醉方法

患者均術(shù)前常規(guī)禁飲2 h、禁食8 h，無(wú)麻醉前用藥。入室后左上肢放置20 G靜脈留置針，監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）及體溫。靜脈注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，20170306）0.05 mg/kg、瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，80A07103）4 μg/kg，以靶控輸注丙泊酚（廣東嘉博制藥有限公司，5C170312）2～4 μg/ml誘導(dǎo)，維持BIS 45～60。據(jù)BIS調(diào)控丙泊酚2～4 μg/ml，瑞芬太尼效應(yīng)室濃度2～4 ng/ml。當(dāng)BIS降至目標(biāo)范圍內(nèi)，置刺激電極于左腕尺神經(jīng)處，開啟肌松監(jiān)測(cè)儀中四個(gè)成串刺激模式（TOF：電流50 mA，頻率2 Hz，串間間隔15 s）行拇內(nèi)收肌肌松監(jiān)測(cè)[5-6]。四個(gè)成串刺激比值（the TOF rate，TOFr）校正維持100%后，予按體表面積計(jì)算的2倍ED95羅庫(kù)溴銨（荷蘭：N.V.Organon，R003302）量[ED95=8.32 mg/m2，S（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0124×體重（kg）-0.0099][7]。待TOFr值降至0%后，行氣管插管，接麻醉機(jī)行控制呼吸，調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，使呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）維持于35～45 mmHg。持續(xù)監(jiān)測(cè)過程不干擾患者，維持手術(shù)室溫度22.5～25.5℃，使用保溫措施維持鼻咽溫35.5～37.5℃，手溫32.5～35.5℃[8]。期間通過調(diào)整血容量、維持適宜麻醉深度或使用升壓藥等措施維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄兩組患者的氣管插管條件、起效時(shí)間（TOFr從100%至0%的時(shí)間）、臨床作用時(shí)間（TOFr從0%恢復(fù)至25%的時(shí)間）、恢復(fù)指數(shù)（TOFr從25%恢復(fù)至75%的時(shí)間）及藥理作用時(shí)間（TOFr從0%恢復(fù)至90%的時(shí)間）[9]。氣管插管條件采用Cooper′s評(píng)分法[10]：8～9分為優(yōu)秀，6～7分為良好，3～5分為一般，0～2分為差。插管工具、體位與操作者統(tǒng)一。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者氣管插管條件的比較

兩組患者的氣管插管條件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組患者起效時(shí)間、臨床作用時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)及藥理作用時(shí)間的比較

兩組患者的起效時(shí)間、恢復(fù)指數(shù)及藥理作用時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;T組患者的羅庫(kù)溴銨臨床作用時(shí)間明顯短于NT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

近年來(lái)，外科手術(shù)與內(nèi)科聯(lián)合治療為耐藥結(jié)核帶來(lái)新的希望[11]。結(jié)核病患者須長(zhǎng)期聯(lián)合用藥，這些藥物可影響肝腎功能或與肝臟細(xì)胞色素P450超家族（cytochrome P450 proteins，CYP450）相互作用，加上本身的病理生理改變可能對(duì)圍術(shù)期肌松藥羅庫(kù)溴銨應(yīng)用產(chǎn)生影響。圍術(shù)期肌松藥的應(yīng)用不當(dāng)嚴(yán)重影響患者預(yù)后[12-13]，故明確結(jié)核病患者肌松藥羅庫(kù)溴銨的個(gè)體化差異具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，頸淋巴結(jié)核患者較非結(jié)核病患者全麻誘導(dǎo)時(shí)按體表面積給予羅庫(kù)溴銨的臨床作用時(shí)間縮短約4 min，與劉民強(qiáng)等[14]研究結(jié)果一致，考慮與抗結(jié)核藥利福平為羅庫(kù)溴銨代謝所需CYP酶誘導(dǎo)劑有關(guān);但該結(jié)果與異煙肼抑制CYP酶的作用相反，推測(cè)最終結(jié)果為兩種藥物對(duì)CYP酶綜合作用的結(jié)果，即利福平誘導(dǎo)酶活性在羅庫(kù)溴銨的藥效學(xué)中較異煙肼抑制CYP酶的作用更強(qiáng)。但本研究并未觀察到頸淋巴結(jié)核患者羅庫(kù)溴銨的恢復(fù)指數(shù)及藥理作用時(shí)間較非結(jié)核病患者縮短，其原因可能為鏈霉素本身可與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭前膜受體，阻滯乙酰膽堿釋放[15]，產(chǎn)生部分肌松作用，進(jìn)而影響肌松后續(xù)恢復(fù)有關(guān)。此外，本研究還顯示，羅庫(kù)溴銨臨床作用時(shí)間在頸淋巴結(jié)核患者中縮短，故術(shù)中建議縮短給藥時(shí)間，但可致藥物用量增多，增加術(shù)后肌松殘余的風(fēng)險(xiǎn)。至于該類患者多次給予羅庫(kù)溴銨后是否影響其藥效學(xué)參數(shù)尚不清楚。

體表面積與人體代謝率、腎小球?yàn)V過率及心輸出量成正比，而肌松藥的起效時(shí)間與心輸出量和肌肉血流量成正比，經(jīng)CYP酶代謝時(shí)其清除率亦與肝血流量成正比。有研究認(rèn)為羅庫(kù)溴銨按體表面積較實(shí)際體重間斷靜注給藥可減少肌松藥效學(xué)差異[16]。本研究排除人體代謝率、體重和血容量等很多混雜因素，更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。羅庫(kù)溴銨的血漿白蛋白結(jié)合率達(dá)72%[17-18]，若血漿白蛋白降低，可增加其游離血藥濃度，從而起效時(shí)間縮短及肌松作用增強(qiáng)。本研究同時(shí)收集患者的血漿白蛋白數(shù)據(jù)，確保排除其對(duì)肌松效應(yīng)的影響。盡管本研究屬前瞻性對(duì)照臨床研究，但仍有一定局限性，如未進(jìn)一步研究該類患者使用不同抗結(jié)核治療方案的影響，未做到大樣本、多中心聯(lián)合研究，可能對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)有影響，其準(zhǔn)確性如何，還須臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證，故將在今后研究中可進(jìn)一步探討。

綜上所述，頸淋巴結(jié)核患者按體表面積法測(cè)得羅庫(kù)溴銨的臨床作用時(shí)間較非結(jié)核患者短，圍術(shù)期追加用藥的間隔時(shí)間宜適當(dāng)縮短。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Gao J，Wang J，Gao N，et al.Prediction of cytochrome P450-mediated drug clearance in humans based on the measured activities of selected CYPs[J].Biosci Rep，2017，37（6）：BSR 20171161.

[2]Hassan STS，■udomová M，Berchová-Bímová K，et al.Antimycobacterial，enzyme inhibition，and molecular interaction studies of psoromic acid in Mycobacterium tuberculosis：efficacy and safety investigations[J].J Clin Med，2018，7（8）：E226.

[3]Benefield RJ，Slechta ES，Gast CM，et al.Comparison of the drug-drug interaction potential of daptomycin in combination with rifampin in healthy adult volunteers[J].Antimicrob Agents Chemother，2018，62（12）：e01525.

[4]Srinivas NR.Pharmacokinetic interaction of rifampicin with oral versus intravenous anticancer drugs：challenges，dilemmas and paradoxical effects due to multiple mechanisms[J].Drugs R D，2016，16（2）：141-148.

[5]Dalton AJ，Millar F.Neuromuscular? monitoring and the AAGBI 2016 monitoring guidelines[J].Anaesthesia，2016，71（8）：981-982.

[6]Koo CH，Chung SH，Kim BG，et al.Comparison between the effects of deep and moderate neuromuscular blockade during transurethral resection of bladder tumor on endoscopic surgical condition and recovery profile：a prospective，randomized，and controlled trial[J].World J Urol，2018[Epub ahead of print].

[7]王冬梅，徐世元，張新建，等.按體表面積給藥測(cè)定羅庫(kù)溴銨ED95劑量[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26（7）：1152-1154.

[8]Fuchs-Buder T，Schmartz D.Residual neuromuscular blockade[J].Anaesthesist，2017，66（6）：465-476.

[9]Thomsen JLD，Mathiesen O，Hagi-Pedersen D，et al.Improving neuromuscular monitoring and reducing residual neuromuscular blockade with E-learning：protocol for the multicenter interrupted time series INVERT study[J].JMIR Res Protoc，2017，6（10）：e192.

[10]Muramatsu T，Isono S，Ishikawa T，et al.Differences of recovery from rocuronium-induced deep paralysis in response to small doses of Sugammadex between elderly and nonelderly patients[J].Anesthesiology，2018，129（5）：901-911.

[11]Cokol M，Kuru N，Bicak E，et al.Efficient measurement and factorization of high-order drug interactions in Mycobacterium tuberculosis[J].Sci Adv，2017，3（10）：e1701881.

[12]Fortier LP，McKeen D，Turner K，et al.The RECITE study：a Canadian prospective，multicenter study of the incidence and severity of residual neuromuscular blockade[J].Anesth Analg，2015，121（2）：366-372.

[13]Murphy GS，Szokol JW，Avram MJ，et al.Residual neuromuscular block in the elderly：incidence and clinical implications[J].Anesthesiology，2015，123（6）：1322-1336.

[14]劉民強(qiáng)，陳愛華，康京華，等.結(jié)核病患者維庫(kù)溴銨藥效學(xué)參數(shù)的測(cè)定[J].南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，55（2）：40-43.

[15]Hayao K，Tamaki H，Nakagawa K，et al.Effects of streptomycin administration on increases in skeletal muscle fiber permeability and size following eccentric muscle contractions[J].Anat Rec（Hoboken），2018，301（6）：1096-1102.

[16]周翠云，邢祖民，磨凱，等.比較羅庫(kù)溴銨按體表面積與實(shí)際體重間斷靜注給藥的藥效學(xué)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014， 30（6）：959-962.

[17]Van Gasse AL，Elst J，Bridts CH，et al.Rocuronium hypersensitivity：does off-target occupation of the MRGPRX2 receptor play a role？[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018， 16（2）：366-369.

[18]Yellott E，Badeaux J，Martin J，et al.Effectiveness of sugammadex versus neostigmine on restoration of neuromuscular function in surgical patients with myasthenia gravis undergoing rocuronium-induced neuromuscular blockade：a systematic review protocol[J].JBI Database System Rev Implement Rep，2018，16（10）：1922-1928.

（收稿日期：2018-10-09? 本文編輯：任秀蘭）