張愛華 沈彬 趙勇 張宇晨 朱正炎 張建國 馬軍力

【摘要】目的：探討半劑量血小板膜蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在男性急性心肌梗死患者直接PcI治療的療效及安全性。方法：連續(xù)入選2015年12月至2017年12月在我院心內(nèi)科就診并行直接PcI的急性sT段抬高型心肌梗死患者200名，分為半劑量組和常規(guī)劑量組，觀察出血等并發(fā)癥。結(jié)果：半劑量組104例，常規(guī)劑量紐96例，2組間基礎(chǔ)，臨床資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。出血的并發(fā)癥半劑量組與常規(guī)劑量組相比較，為4.8%：13.5%，P<0.05，統(tǒng)計學(xué)上有差異;術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的并發(fā)癥相比較，P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)意義;血小板減少在常規(guī)劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時比較，P<0.05，統(tǒng)計學(xué)上有差異。結(jié)論：半劑量欣維寧在男性急性sT段抬高型心肌梗死患者行直接PcI治療中使用是安全有效的，我們建議在高出血風(fēng)險患者使用半量欣維寧抗血栓治療。

【關(guān)鍵詞】替羅非班;男性患者;急性sT段抬高型心肌梗死;經(jīng)皮冠脈成形術(shù)

隨著社會的發(fā)展及心血管危險因素的增加，心肌梗死患者人數(shù)在逐漸上升，并成為全世界主要的死亡原因之一，我國急性心肌梗死發(fā)病率同樣呈現(xiàn)增長勢態(tài)，China-PEACE研究發(fā)現(xiàn)，我國住院急性心肌梗死（AMI）患者己從2001年的3.7/10萬增加到2011年的15.8/10萬，而至2030年中國罹患心肌梗死的人數(shù)將達2300萬。直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PcI）是的治療急性sT段抬高型心肌梗死（sTEMI）的首選方案，是實現(xiàn)再灌注治療的最有效手段。但AMI患者血栓負(fù)荷重，嚴(yán)重影響PCI的療效及患者的預(yù)后。近20年來再灌注后的抗血小板治療被公認(rèn)為最有效治療手段，并在抗血小板治療方面取得了很大的成績。早期應(yīng)用血小板膜蛋白Ⅱ b/Ⅲa受體拮抗劑（GPIs）可增加梗死相關(guān)血管（IRA）血流，改善再灌注治療的效果和預(yù)后，但可能會帶來的出血等并發(fā)癥。男性患者是急性心肌梗死的高發(fā)人群，如何選擇合適的治療方案在強化抗栓的同時又能盡可能減少出血、血小板減少及支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生，是擺在我們面前的一大難題。本研究意在探討半劑量的1I b/Ⅲa受體拮抗劑在男性STEMI患者直接PCI治療的療效及安全性。

1對象和方法

1.1研究對象

連續(xù)入選2015年12月至2017年12月在我院心內(nèi)科就診并行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡：≥18歲，<80歲;

（2）缺血性胸痛持續(xù)30分鐘，癥狀發(fā)作24小時內(nèi)，血清心肌酶譜增高，心電圖至少2個以上相鄰胸導(dǎo)ST段抬高0.2mv以上或肢體導(dǎo)聯(lián)抬高0.1mv以上;

（3）患者及家屬同意接受PCI治療并同意使用替羅非班及相關(guān)藥物;

（4）冠狀動脈造影確定梗死相關(guān)血管并適合行PCI治療。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）按照CRUSADE出血風(fēng)險評：評分結(jié)果為極高危。

（2）1個月內(nèi)曾行冠脈搭橋術(shù);

（3）有抗凝治療的禁忌癥;

（4）對治療方案中的任何藥品成分不能耐受或過敏者;

（5）不愿意簽署知情同意書者。

1.1.3終止標(biāo)準(zhǔn)

（1）出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)

（2）使用藥物所引起的嚴(yán)重出血;

（3）本次冠脈造影提示患者需要行冠脈搭橋術(shù)。

1.2研究方法

1.2.1入選AMI患者，按照隨機分配入組的原則，分為半劑量組和常規(guī)劑量干預(yù)組

術(shù)前給藥：兩組患者均于明確診斷后即刻給予阿司匹林300mg以及氯吡格雷600mg，同時常規(guī)給予冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療。半劑量組欣維寧（鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，遠(yuǎn)大醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)）的使用方法為：在PCI前經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)10分鐘靜脈注射10ug/kg，隨后0.075ug/kg.min靜脈滴注持續(xù)24小時。常規(guī)劑量組欣維寧的使用方法為：PCI前經(jīng)導(dǎo)管冠脈內(nèi)10分鐘靜脈注射l0ug/kg，隨后0.15ug/kg.min靜脈滴注持續(xù)24小時。PCI術(shù)：采用經(jīng)股動脈或橈動脈途徑，由熟練的心臟介入醫(yī)師完成PCI術(shù)，PCI標(biāo)準(zhǔn)符合中華心血管學(xué)會經(jīng)皮冠狀動脈介入指南。

1.2.2觀察指標(biāo)

（1）術(shù)前及術(shù)后24小時及7天的血小板的變化。

（2）心功能觀察指標(biāo)：監(jiān)測術(shù)后24小時腦自然肽氨基端前體蛋白（NT-pr0BNP），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

（3）術(shù)后出血情況評估：出血并發(fā)癥按TIM]出血分級標(biāo)準(zhǔn)：

1.大量出血：包括顱內(nèi)出血，大出血及明顯出血，使血紅蛋白（Hb）降低≥50g/L或紅細(xì)胞比容（HCT）降低≥15%：

2.少量出血：自發(fā)血尿、嘔血、咯血，可覺察出血，使Hb降低≥30g/L或HCT降低≥10%;未覺察出血，使Hb降低≥40g/L，但Hb<50g/L或HCT降低≥12%;HCT<15%;

3.不明顯出血：血液丟失未達以上標(biāo)準(zhǔn)。

（4）血小板減少癥：定義為用藥前血小板計數(shù)正常，而用替羅非班后血小板計數(shù)較用藥前下降50%。

（5）支架內(nèi)血栓：包括急性支架內(nèi)血栓和亞急性支架內(nèi)血栓，前者發(fā)生于PCI術(shù)后24小時內(nèi)，后者發(fā)生于PCI術(shù)后1～30天。

（6）后7天及30天內(nèi)MACE情況評估：包括靶血管再次血運重建（UTVR）、急性心肌梗死（AMl）、心源性死亡。

1.3統(tǒng)計方法

計量資料以x±s表示，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示及x2統(tǒng)計，P<0.05為顯著差異性標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計均用SPSSl7.0軟件包處理。

2結(jié)果

2.1一般資料

共收入患者200名。半劑量組：104例，平均年齡為52.61±10.73歲;常規(guī)劑量組：96例，平均年齡為54.35±11.17歲。兩組的基本臨床情況：消化道潰瘍史、反流性食管炎史、陳舊性心肌梗死、高血壓、糖尿病、陳舊性腦卒中、高脂血癥、既往PCI病史以及心肌梗死部位定位、術(shù)前并發(fā)癥、介入途徑（股動脈、橈動脈）、冠脈血管病變支數(shù)（單支、雙支、三支）相比較，P>0.05，均無統(tǒng)計學(xué)上的差異。

2.2相關(guān)觀察指標(biāo)之間的變化

在血小板方面比較，見表1。在術(shù)前、術(shù)后24小時以及術(shù)后7天兩組比較P>0.05，無統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異;而對于半劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時比較，術(shù)后較術(shù)前略降低，t=1.294，P=0.202>0.05，未達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，而對于常規(guī)劑量組術(shù)前及術(shù)后24小時比較，t=2.022，P 0.049<0.05，術(shù)后較術(shù)前略降低，并達到統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。

兩組患者植入支架個數(shù)、材質(zhì)、直徑，以及術(shù)后血栓形成、心功能兩組經(jīng)比較，P>0.05，均未有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異;術(shù)后出血并發(fā)癥，P<0.05，有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異，見表。

術(shù)后發(fā)生死亡病例各1例，經(jīng)比較，X2=0.002，P=0.965>0.05，無統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。半劑量組為非出血相關(guān)性死亡，常規(guī)劑量組為血小板嚴(yán)重降低引發(fā)繼發(fā)性出血造成的死亡。

3討論

急性ST段抬高型心肌梗死其發(fā)病機制是冠狀動脈易損斑塊破裂，血小板聚集、血栓形成，使心肌供血持續(xù)減少或終止，引起心肌細(xì)胞嚴(yán)重缺血或壞死。其中，血小板活化聚集在血栓形成過程中發(fā)揮先導(dǎo)而關(guān)鍵的作用。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑自誕生以來己被廣泛用于臨床治療，取得了良好的治療效果。2004年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）專家共識己將其列入AMI直接支架成形術(shù)使用的IA類適應(yīng)證。在2013ACC/AHA的急性心肌梗死治療指南推薦中推薦：急性心肌梗死在直接PCI中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班安全有效的再灌注手段，可明顯降低PCI術(shù)后的心血管事件。同時有研究顯示：直接PCI術(shù)中與肝素和阿司匹林及氯吡格雷合用是安全有效的。

冠狀動脈粥樣斑塊破裂后，內(nèi)皮下膠原組織暴露，使血小板激活。激活的血小板糖蛋白表面Ⅱ b/Ⅲa受體暴露，與凝血因子I相結(jié)合，從而使血小板通過凝血因子工橋聯(lián)作用粘聚成團，稱之為血小板聚集，血小板聚集在血栓形成中發(fā)揮最關(guān)鍵的作用。替羅非班通過可逆性、選擇性地與血小板膜Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合抑制血小板聚集和血栓的形成，其抑制作用與劑量成正比。替羅非班能通過其強有效的抗血小板作用，減少病變部位血栓負(fù)荷，抑制血小板激活過程中縮血管和炎癥物質(zhì)的釋放，減少PCI過程中微血栓脫落和微栓塞的發(fā)生。替羅非班能通過顯著增加一氧化氮（N0）合成酶活性（達59%），使血漿N0濃度明顯提高，從而增強內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的擴血管作用，顯著降低“無復(fù)流”現(xiàn)象達56%以上，可以有效提高心肌細(xì)胞水平再灌注，縮小心肌的梗死面積，增加左室射血分?jǐn)?shù)及術(shù)后TIMI3級血流，降低心衰發(fā)生的風(fēng)險，同時顯著降低AMI患者直接PCI術(shù)后不良心臟事件的發(fā)生率，并且未增加出血等不良風(fēng)險。

上述研究均是基于應(yīng)用大劑量和常規(guī)劑量的替羅非班，目前其應(yīng)用過程中尚存在爭議，有人建議應(yīng)使用大劑量替羅非班才能達到其有效作用，但是也有人認(rèn)為大劑量替羅非班未必能達到良好的獲益/風(fēng)險比，其引起出血及血小板減少的風(fēng)險亦不可忽視。B0ersma等的分析結(jié)果表明：直接PCI術(shù)中使用GP Ⅱ b/Ⅲ a受體抑制劑組，其大出血的發(fā)生率高于對照組（2.4%：1.4%，P<0.01），但顱內(nèi)出血發(fā)生率兩組相仿（0.09%：0.06%，P>0.05），常規(guī)劑量欣維寧出血及血小板減少等不良反應(yīng)亦顯著增加。另外有研究顯示：低劑量替羅非班對急性冠脈綜合征接受急診PCI的患者是安全的，并不增加心血管事件的發(fā)生率。

本研究中，雖然出血并發(fā)癥按出血量進行劃分的各亞組相比，P>0.05，但按是否出血劃分相比較，P<0.05，這可能與入組病例數(shù)有關(guān)，故而仍需擴大樣本量，進一步探討?？傊雱┝颗c大量欣維寧相比，兩組間支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥無增加，但可以明顯減少出血、血小板減少的并發(fā)癥發(fā)生。因此，半劑量的欣維寧在男性AMI患者行直接PCI治療中的使用是安全有效的，我們建議在高出血風(fēng)險患者使用半量欣維寧抗血栓治療。

（通訊作壽：沈彬）